PARTEA Ⅱ: Factori de confuzie pentru carcinogenitatea renală și tumora tubulară renală
Mar 13, 2022
Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Gordon C Hard
Includerea tumorilor de origine spontană în numărul final de tumori:
Scopul efectuării biotestelor pe 2-an este de a determina siguranța pe termen lung a unui articol de testat, în special de a elimina posibilitatea expunerii umane la agenți cu activitate cancerigenă. În acest sens, este de asemenea important să se evite includerea oricăror neoplasme de origine spontană în numărul final de tumori, ceea ce ar duce la un număr inexact, deoarece ar fi incluse tumori care nu au legătură cu tratamentul chimic. În consecință, se atrage atenția asupra unei tumori distinctive din punct de vedere fenotipic la șobolani și a unei predispoziții la formarea tubului chistic pe care autorul a întâlnit-o la șoarecii CD-1. Tumora amfofilă-vacuolară a șobolanului: La șobolani, există o spontanărenal tubultumoracare a fost pe deplin recunoscut doar în ultimii 20 de ani. Acest neoplasm are o morfologie epitelială distinctivă care permite separarea sa derinichineoplasmecare sunt induse de cancerigeni renali. Acest spontanrenal tubultumora, numită tumoare amfofil-vacuolară (AV), a fost întâlnită în studii pe termen lung efectuate în SUA, Europa, Marea Britanie și Japonia. Apare la șobolani din diferite tulpini, inclusiv tulpinile Fischer 344, Sprague-Dawley și Wistar9,10 și afectează ambele sexe. Autorul a luat cunoștință de acest neoplasm distinctiv în 1994 în studiile de toxicitate de 90-zi11, deși a fost raportat și de alte grupuri12. Raportul Thurman și colab.12 a fost cel mai semnificativ, deoarece a identificat că aceste neoplasme ar putea apărea la tovarășii, sugerând că această proliferare ar putea avea o bază genetică.
Cistanche este bun pentru tumora tubului renal
Morfologia distinctivă include celule epiteliale bine dezvoltate, adesea mari, cu caracter de colorare eozinofilă sau amfofilă și vacuole citoplasmatice. Vacuolele pot fi vacuole intracelulare sau reprezintă formarea de mini lumen în care perimetrul vacuolei este contribuit de mai multe celule învecinate. Nucleii sunt adesea destul de mari și pot conține un nucleol hipertrofic. Tumorile pot fi adenoame sau carcinoame. Ele par să apară în cortex, din focare de hiperplazie atipică. Odată cu creșterea, carcinoamele se dezvoltă ca lobuli bine delimitați ai celulelor tumorale, frecvent cu o zonă centrală de degenerare celulară. Carcinoamele ies dinrinichisuprafață, iar partea lor cea mai largă se află în cortex. De obicei, tumora se extinde în formă de pană în jos în dungile exterioare și interioare ale medulului extern. Ocazional, se dezvoltă lobuli bazofili, dar examinarea întregii zone tumorale dezvăluie de obicei caracterul distinctiv, colorant și vacuolar în anumite părți. Nu există nicio înregistrare că acest fenotip tumoral este capabil să metastazeze.
beneficiul cistanche: îmbunătățirea funcției renale
Apariția acestui tip de tumoră a fost studiată în detaliu în arhivarerenaltesutdeţinute în Arhivele NTP9. Această arhivă a avut 150 de studii pe termen lung în care au fost înregistrate tumori tubulare renale, reprezentând un grup de aproximativ 90 de șobolani000, predominant tulpina Fischer 344. Dintre acești șobolani, 1012 fuseseră diagnosticați ca având orenaltubultumora. Reexaminarea histologică a fiecăreia dintre aceste tumori a arătat că jumătate din studiile cu acest diagnostic (74) au avut cel puțin o tumoră cu fenotipul AV. Deci, neoplasmul este neobișnuit cu o incidență de aproximativ 0,1% în studiile de 2-ani, dar este întâlnit relativ frecvent în aproximativ 50% din studiile pe termen lung diagnosticate curenal tubultumori. Niciuna dintre leziunile din acest studiu de 74 de studii nu a metastazat. Cele mai multe studii cu tumori AV au avut un singur neoplasm de acest tip, dar numărul de tumori AV într-un studiu a variat de la 1 la 5. Această distribuție a sugerat din nou că un singur așternut din studiu ar fi putut avea un defect genetic. Analiza statistică a datelor din această analiză histologică a arătat că tipul distinct de tumoră a fost spontan și nu a avut nicio asociere cu expunerea chimică 9 Prin urmare, tumorile acestui fenotip distinctiv nu ar trebui incluse înrinichitumoraîn biotestele cancerului, dar trebuie înregistrate separat.
Carcinomul unic la bărbații cu doze mari din studiul cu quercetină NTP a fost incontestabil din punctul de vedere al fenotipului AV (Figura 5) și, prin urmare, de origine spontană. Rezumând numărul de leziuni neoplazice legate de quercetină, excluzând focarele proliferative CPN și leziunile AV, a existat o creștere modestă a focarelor de preneoplazie și adenoame, dar nu a existat carcinoame la șobolanii masculi cu doze mari. Această creștere modestă a focarelor de hiperplazie tubulară atipică și adenom a fost asociată cu exacerbarea CPN.
Fig. 5. O secțiune transversală tipică a carcinomului la bărbații cu doze mari din studiul cu quercetină. Tumora este caracterizată prin lobuli bine delimitați de celule amfofile și vacuolate cu degenerare centrală. Este, fără îndoială, o tumoare AV care ar trebui exclusă din numărul de tumori induse de articolul de testat. (Prin amabilitatea și adaptat după, Hard et al, 2007, Food Chem Toxicol 45, 600-608).
Tubuli chistici în mouse-ul CD-1:În mai multe rânduri, acest autor a întâlnit o predispoziție la șoarecele CD-1 pentru a dezvolta chistice solitare sau sporadice.renaltubiiîn cortex (Hard GC, observații nepublicate). Această situație pare să conducă la dezvoltarea adenomelor tubulare renale și a carcinoamelor banale. Tumorile sunt slab bazofile și inițial localizate în cortex, unde se află tubii cistici sporadici. Într-un studiu, au existat stadii intermediare ale hiperplaziei și formarea precoce a adenomului în tubii chistici, oferind o legătură certă între tubul chistic și neoplazia tubului renal. Cu toate acestea, incidența tubilor chistici nu s-a corelat cu expunerea la articolul de testat, ci a apărut spontan la toate grupurile, inclusiv la șoarecii martor. Tumorile au fost cele mai răspândite la șoarecii masculi cu doze mari, dar aceasta a fost o doză foarte mare care a depășit liniile directoare ale autorităților de reglementare pentru selecția dozei mari. O astfel de expunere mare ar duce foarte probabil la saturarea căilor metabolice, rezultând profiluri metabolice foarte diferite de cele care apar în condiții realiste de expunere, predispunând astfel la stres biologic13,14,15. În plus, articolul de testat nu a indus nicio indicație patologică a leziunii celulelor tubulare renale în niciun moment, inclusiv expuneri la 4 săptămâni, 52 săptămâni și 104 săptămâni. De asemenea, nu a existat un răspuns mitotic crescut înrenaltubii, care ar fi avut loc dacă ar fi existat vreo activitate compensatorie indusă chimic pentru a înlocui epiteliul tubular deteriorat chimic. S-a ajuns la concluzia că neoplasmele tubulare renale din acest studiu la șoarece s-au datorat dezvoltării spontane a tubilor chistici cu căptușeală celulară anormală, probabil ca rezultat al unei aberații genetice. Acest caz reprezintă un alt exemplu de dezvoltare spontană a tumorilor tubulare renale care nu ar trebui să fie atribuită unui răspuns la un articol de testare.
Extractul de cistanche îmbunătățește funcția rinichilor
Cariomegalie:Un nucleu marcat mărit în arenaltubulcelula (Figura 6), cunoscută sub numele de cariomegalie, a fost mult timp privită ca o constatare adversă care ar putea prezice dezvoltarearenaltubultumoriși identificați substanțele chimice inductoare ca potențiali cancerigeni renali16, 17, 18, 19, 20. O revizuire a literaturii de specialitate a cariomegaliei la animalele de laborator și la oameni a fost efectuată în 2018 de către autor21. S-a raportat că cel puțin 50 de substanțe chimice/substanțe induc această alterare nucleară la șobolani, dar este o apariție mult mai puțin frecventă la șoareci și alte animale de laborator21. O serie de substanțe chimice care induc această schimbare la șobolani nu produc același efect la alte specii. O potență deosebită la șobolan este componenta alimentară lizinoalanina și micotoxina, ochratoxina A. Ambii acești compuși au fost testați pe alte specii de animale de laborator, cu rezultate negative. Hrănirea cu o doză excesiv de mare de lizinoalanină, 10,000 ppm la șoarecii elvețieni, a fost necesară pentru a provoca un răspuns minim de cariomegalie la această specie, comparativ cu 50 ppm la șobolanul 22. O revizuire a literaturii indică faptul că șobolanul are o predispoziție pentru dezvoltarea cariomegaliei ca răspuns la toxicitatea chimică21. Această analiză a literaturii a demonstrat, de asemenea, că cariomegalia în rinichiul de șobolan nu este un predictor de încredere alrenaltumoradezvoltare.
Fig. 6. Caryomegalia celulelor tubulare renale este un nucleu celular tubular mărit anormal. Se recomandă ca acest diagnostic să fie rezervat pentru nucleele octoploide sau mai mari. (Prin amabilitatea și adaptat după, Hard et al, 2000, Toxicol Sci 53: 237-244).
Creșterea modestă a dimensiunii nucleare a tubului renal nu se limitează la expunerea chimică, ci are loc și în unele condiții fiziologice. Se știe de multe decenii că, în general, volumul nuclear se dublează cu fiecare creștere a nivelului de ploidie 23. În timpul ciclului celular, are loc o modificare a ploidiei de la 2n la 4n în faza de sinteză a ADN-ului (S), persistând în faza G2. Există, de asemenea, o creștere a dimensiunii nucleare (până la dublare) în condiții patologice precum ischemia renală temporară 24 și în urma nefrectomiei unilaterale25. Prin urmare, pragul pentru diagnosticarea cariomegaliei tubulare renale trebuie setat la un nivel de ploidie care discriminează anormalul de normal. Se sugerează ca acest prag să fie de cel puțin 4x dimensiunea normală a nucleului tubului (octoploid) pentru diagnosticarea cariomegaliei tubulare renale.
Cariomegalia este rară la rinichii umani, iar cazurile ocazionale observate în biopsia renală sau țesutul autopsiei provin de la pacienți cu o afecțiune genetică numită nefrită interstițială cariomegalică (KIN). Această afecțiune a fost demonstrată de Zhou și 43 de co-autori26 ca fiind cauzată de o mutație autosomal recesivă a genei FAN1, proteina care funcționează în repararea legăturilor interstițiale ADN în cadrul căii de răspuns la deteriorarea ADN-ului anemiei Fanconi. Cariomegalie în rinichiul uman a fost observată și ocazional la pacienții cu HIV care au primit medicamentul antiviral, tenofovir, dar această asociere pare a fi inconsistentă27. Deși șobolanul este predispus în mod unic să răspundă la leziuni toxice induse chimic cu cariomegalia tubulului renal, cariomegalia tubulului renal la șobolan nu este asociată în mod constant cu dezvoltarea tumorilor tubulare renale sau precursorii acestora21. Prin urmare, cariomegalia în rinichiul de șobolan este considerată a fi un predictor inexact al potențialului cancerigen renal al substanțelor chimice.
cistanche flavonoide antitumorale si anticancerigene
Referințe
10. Thurman JD, Hailey JR, Turturro A și Gaylor DW. Carcinom spontan al tubului renal la tovarășii de șobolan Fischer 344. Veterinarul Pathol. 32: 419-422. 1995.
11. Contele JL și Goodman JI. Principii care stau la baza selecției dozei și extrapolării din biotestul cancerigen: mecanismul influențează doza. Regul Toxicol Pharmacol. 21: 418-421. 1995.
12. Barton HA, Pastoor TP, Baetke K, Chambers JE, Diliberto J, Doerrer NG, Driver JH, Hastings CE, Iyengar S, Krieger R, Stahl B și Timchalk C. Achiziția și aplicarea absorbției, distribuției, metabolismului, și date de excreție (ADME) în evaluările securității chimice agricole. Crit rev Toxicol. 36: 9-35. 2006.
13. Autobuz JS. „Doza face otrava”: implicații cheie pentru modul de acțiune (mecanistic) de cercetare într-o paradigmă de toxicologie a 21-a. Actual Opin Toxicol. 3: 87-91. 2017.
14. Scheuer PJ. Modificări histochimice în ficatul de șobolan în intoxicația cu Senecio și tioacetamidă. J Pathol Bacteriol. 85: 507-516. 1963.
15. Payne BJ și Saunders LZ. Nefropatia cu metale grele la rozătoare. Veterinarul Pathol. Supl. 15: 51-87. 1978.
16. Dees JH și Kramer RA. Analiza morfologică secvențială a nefrotoxicității produse la șobolani de doze unice de clorozotocină. Toxicol Pathol. 14: 213-230. 1986.
17. Luitjen M, Speksnijder EN, van Alphen N și alți 6. Fenacetina acționează ca un compus genotoxic slab, de preferință în rinichiul șoarecilor Xpa cu deficit de reparare a ADN-ului. Mutat Res. 596: 143-150. 2006.
18. NTP. Programul Național de Toxicologie Atlas de leziuni non-neoplazice. Research Triangle Park, NC. Programul Național de Toxicologie, NIEHS, NIH. 2015.
19. GC dur. O revizuire critică a cariomegaliei tubulare renale în studiile non-clinice de evaluare a siguranței și semnificația acesteia pentru evaluarea riscului uman. Crit Rev Toxicol. 48: 575-595. 2018.
20. Feron VJ, van Beek l Slump P și Beems RB. Aspecte toxicologice ale tratamentului alcalin al proteinelor alimentare, În: Biochemical Aspects of New Protein Food. Simpozionul 3. 1978.
21. Mai degrabă LJ. Semnificația dimensiunii nucleare în procesele fiziologice și patologice. Ergeb Allg Pathol Pathol Anat. 38: 127-198.1958.
22. Cain H, Fazekas S și Ross W. Studien über die Folgen einer vorübergerhenden experimentellen Nierenischämie III. Karyometrie und Häufigkeitsanalyse des "bunten Kemmusters" während der Regeneration. Calea Arcul Virchows Anat. 337: 53-64. 1963.
23. Schmeidt E. Zellkerngrösse und sogenannte kompensartorische Hypertrophie der Mäuseniere. Zeits Micr Anat Forsch. 57: 249-275. 1951.
24. Zhou W, Otto EA, Cluckey A și alți 41. Mutațiile Fan1 provoacă nefrită interstițială cariomegalică, legând insuficiența renală cronică de repararea defectuoasă a leziunilor ADN. Nature Genet. 44: 910-915. 2012.
25. Karras A, Lafaurie M, Furco A, Bourgarit A, Droz D, Sereni D, Legendre C, Martinez F și Molina JM. Nefrotoxicitate legată de tenofovir la pacienții infectați cu virusul imunodeficienței umane: trei cazuri de insuficiență renală, sindrom Fanconi și diabet insipid nefrogen. Clin Infect Dis. 36: 1070-1073. 2003.
