Partea Ⅱ Valoarea diagnostică a factorilor angiogenici și antiangiogenici în diagnosticul diferențial al preeclampsiei

Modelarea multimarker, inclusiv factorii angiogenici în predicția rezultatului

Integrarea factorilor angiogenici și antiangiogenici în abordările de modelare multimarker a condus la o predicție îmbunătățită a bolii. Perry și colab. au combinat factorii materni și sFlt-1 și PlGF pentru a prezice o naștere legată de PE în decurs de 1 și 2 săptămâni. Ei au arătat valoarea adăugată a includerii raportului sFlt-1-la-PlGF ca un marker continuu, mai degrabă decât utilizarea unei limite fixe. Saleh și colab. au comparat valoarea predictivă a raportului sFlt-1-la-PlGF cu valorile limită și ca marker continuu cu suspectarea PE și au confirmat performanța mai bună pentru rezultatele adverse materne și fetale la măsurarea sFlt- 1- raportul la-PlGF continuu. Descoperirile lui Ciobanou și colab.43 au confirmat o performanță predictivă crescută a combinației dintre istoric, TA și raportul sFlt- 1-la-PlGF față de utilizarea numai a biomarkerilor pentru a prezice rezultate adverse în al treilea trimestru de sarcină.

Această serie de studii clinice convingătoare a susținut importanța clinică a factorilor angiogenici și antiangiogenici și a condus la rambursare și la implementarea ghidurilor în multe părți ale lumii. În urma progreselor înregistrate în screening-ul în primul trimestru, unde multe studii au arătat performanța excelentă a algoritmilor predictivi, raportul sFlt-1-la-PlGF este un mijloc important de urmărire a pacienților cu risc crescut, așa cum a fost identificat de timpuriu. screening. Studiul Combined Multimarker Screening și Randomized Patient Treatment with Aspirin for EvidenceBased Preeclampsia Prevention (ASPRE) studiul a arătat în mod clar necesitatea screening-ului și profilaxiei precoce. Inițierea timpurie a unui aport de 15{{10}} mg pe zi de aspirină cu o aderență la terapie mai mare sau egală cu 90%, începând de la 11 până la 14 săptămâni de gestație până la 36 de săptămâni de gestație, a scăzut prezența PE cu debut precoce, cu o cotă de 0,38 (IC 95%, 0,20-0,74; P=004). Cu toate acestea, o abordare cuprinzătoare a urmăririi acestor paciente în timpul sarcinii include screening-ul și supravegherea repetată cu ajutorul factorilor angiogenici și antiangiogenici, deoarece femeile sunt expuse riscului ridicat în ciuda faptului că primesc aspirina.

Faceți clic aici pentru a obține efectele Cistanche și ce este Cistanche

Prezicerea rezultatelor adverse legate de preeclampsie cu factori angiogenici și antiangiogenici

Majoritatea studiilor clinice care au evaluat utilizarea diagnostică și predictivă a biomarkerilor au ales obiectivul „PE”, așa cum este definit de vechea definiție ISSHP sau ACOG. În 2012, Rana și colab. au fost primii care au evaluat acuratețea raportului sFlt- 1-la-PlGF atunci când s-au concentrat asupra complicațiilor legate de PE: într-un studiu clinic prospectiv pe 616 femei cu suspiciune de PE, au a evaluat utilizarea raportului sFlt-1-la-PlGF pentru a prezice rezultate adverse, definite ca prezența hipertensiunii arteriale plus caracteristici severe de rezultat, cum ar fi nașterea înainte de 34 de săptămâni de gestație, edem pulmonar și abrupție placentară. Femeile înscrise în acest studiu au prezentat o suspiciune clinică de boală. Cu toate acestea, raportul sFlt-1-la PlGF la femeile care au dezvoltat rezultate adverse în următoarele 14 zile a fost de 47,0 (a 25-75percentila, 15,5-112,2) față de 10,8 (4 .1-28.6; pag<.0001) in women that did not experience adverse events. In the subgroup of women presenting at <34 weeks gestation, the median sFlt- 1-to-PlGF ratio in the adverse outcome vs no adverse outcome group was 226.6 (50.4-547.3) vs 4.5 (2.0-13.5; P<.0001). In a further analysis of the study cohort, they showed that in the 46 women with "hypertension and proteinuria" and an sFlt-1-to-PlGF ratio of <85, no adverse outcomes were recorded. In contrast, of the 51 women with "PE" and an sFlt-1etoePlGF ratio of ≥ 85, 52.9% of subjects had an adverse outcome. This provokes the question if a nonangiogenic PE is the benign variant of the disease spectrum.54 The post hoc analysis of PROGNOSIS painted a similar picture. The sFlt-1-to-PlGF ratio at the cut-off of 38 had an NPV of 98.5% (95% CI, 96.9e99.5) for ruling out PE and PE-related adverse outcomes within 1 week and a PPV of 65.5% (95% CI, 56.3e74) to rule in the combined endpoint. Thus, when the meaningful clinical endpoint "PE-related adverse outcomes" is chosen, angiogenic and antiangiogenic factors are performing well, predicting these in women presenting with clinical suspicion of the disease.

Figura ilustrează importanța raportului sFlt-1-la-PlGF ca „evaluare” relativă între condițiile de risc preexistente și rezultatele adverse asociate PE. Raportul sFlt-1-la-PlGF cântărește riscul real luând în considerare condițiile preexistente și poate oferi o predicție precisă a rezultatelor adverse.

PreziceTimpul până la livrare cu factori angiogenici și antiangiogenici

An important aspect of differential diagnosis in women presenting at high risk of the disease is the prediction of time to delivery. As a causative therapy of the disease is nonexistent, prophylactic treatment, such as the initiation of steroid therapy, is paramount in preventing adverse outcomes. The angiogenic factors can be used to predict the remaining pregnancy duration. A "dose-response" relationship between the concentration of the sFlt-1-to-PlGF ratio and the remaining pregnancy duration has been shown repeatedly: the higher the dysbalance of the markers, the shorter the remaining pregnancy duration. Below 34 weeks, an sFlt-1-to-PlGF ratio of >655 corresponds to significantly reduced time to delivery, with only 29.4% of patients being pregnant after 48 hours and 5.9% of cases >7 days. After 34 weeks with an sFlt-1-to-PlGF ratio of >201, only 16.7% and 0% of patients remain pregnant after 2 and 7 days, respectively. In a posthoc analysis of the PROGNOSIS cohort, women that had an sFlt-1-to-PlGF ratio of >38 had a median remaining pregnancy duration of 17 days as compared with 51 days in women with an sFlt-1-to-PlGF ratio of ≤ 38, irrespective of the diagnosis of PE. Women with an sFlt-1-to-PlGF ratio of >38 au un timp rămas până la livrare semnificativ redus în comparație cu cei cu un raport sFlt-1etoePlGF mai mic sau egal cu 38, indiferent dacă au dezvoltat sau nu PE (factor de analiză de regresie, 0.61 95% CI, 0.57e{0.65).

Duhig și colab. au evaluat impactul cunoștințelor medicului asupra concentrației markerului angiogenic asupra rezultatului. În studiul lor mare din lumea reală, ei au descoperit că luarea în considerare a concentrației de PlGF a pacientului a dus la un timp mai scurt nu numai pentru diagnosticul de PE, ci și un număr semnificativ mai mic de rezultate adverse materne. În studiul lor, s-au bazat numai pe PlGF. Cu toate acestea, Stepan și colab. au indicat că măsurarea combinată a raportului sFlt-1-la-PlGF oferă o acuratețe diagnostică îmbunătățită față de determinarea concentrației serice de PlGF în monoterapie.

Diagnosticul diferențial al rezultatelor adverse la pacienții cu boală cronică de rinichi

După cum au analizat recent de Wiles și colab., pacienții cu boală renală cronică (IRC) au un risc de {{0}}ori mai mare de a dezvolta PE, dar prezentarea clinică suprapusă a ambelor boli cu hipertensiune arterială (preexistentă) (în cea mai mare parte tratată ) și proteinuria (mai ales în intervalul nefrotic) face dificilă diferențierea cauzală a ambelor condiții de bază. Mai mult, bolile care afectează rinichi, cum ar fi lupusul eritematos sistemic (LES), purpura trombocitopenică sau sindromul hemolitic uremic atipic, pot să apară sau să se agraveze mai întâi în timpul sarcinii, ceea ce discriminează complicațiile legate de placenta la fel de dificile ca și predicția rezultatului sarcinii. Biomarkerii care au fost investigați pentru a distinge între CKD și preeclampsie suprapusă au fost legați de activarea sistemului renină-angiotensină, patologia endotelială, disfuncția de activare a complementului și leziunea tubulară. Într-o cohortă de 60 pacienți cu CKD (15 cu PE suprapus și 45 fără PE), factorii endoteliali, hialuronanul și molecula de adeziune a celulelor vasculare au separat femeile cu CKD și CKD cu PE cu o ASC de 0,80 și 0. .86, respectiv; factori de complement (C3a, C59, C5b-9); markeri de leziune renală, cum ar fi molecula de leziune renală (KIM-1); lipocalină-2; și molecula de adeziune intercelulară endotelială (ICAM) și E-selectina și P-selectina și renina și angiotensina nu au arătat nicio putere discriminatorie. Cu o incidență generală PE de 20% și o incidență SGA de 23% raportată de Wiles și colab. și un raport de cote (OR) de 2,38 (IC 95%, 1,64e3,44) pentru SGA și un OR de 1,52 (95). procent CI, 1,16e1,99) pentru nașterea prematură descrisă de Kendrick și colab., au fost evaluate diagnosticele suplimentare de PE și rezultatul sarcinii pe termen scurt.

După cum au analizat Boulanger și colab., în primul rând, deteriorările cauzate de placenta ale hipertensiunii arteriale și proteinuriei au un rezultat mai puțin favorabil în sarcină, cu o indicație precoce a nașterii premature, în timp ce o boală renală de bază ar putea încă permite prelungirea sarcinii. În 2016, Bramham și colab. au evaluat valoarea discriminatorie a peptidei natriuretice cardiovasculare de tip B, a lipocalinei asociate cu gelatinaza neutrofilă, a relaxinei placentare și a PlGF pentru o livrare indicată în 14 zile din cauza PE când CKD era preexistentă. Doar un nivel scăzut de PlGF cu un AUC de 0.85 în analiza caracteristicii de operare a receptorului (ROC) a fost un marker discriminatoriu pentru rezultat. Această constatare este în acord cu rezultatele studiului realizat de Rolfo și colab., care și-a propus să distingă pacienții cu CKD (n=23; medie de 29,8 săptămâni de gestație) de cei cu PE (n{=34; medie de 30,6). săptămâni de gestație) cu raportul sFlt{13}}etoePlGF. Pacienții cu CKD față de cei cu PE au avut valori semnificativ mai mici ale sFlt-1etoePlGF (4,00 [interval interquartil (IQR), 0,52e136,59] vs 435,79 [IQR, 260.90-1153). .53]; P<.001. In a follow-up study after 20 weeks gestation with 67 patients, Rolfo et al reevaluated these results and analyzed the added value of uterine Doppler measurements. A ROC analysis showed a sensitivity of 83% and a specificity of 91% when using an sFlt-1etoe PlGF ratio cutoff value of 32.8; the more frequent finding of normal uterine flow parameters in women with CKD was unfortunately not calculated in a multimarker model. The findings of Rolfo et al indicate that PE-related outcomes can be predicted with measurement of the sFlt-1-to-PlGF ratio and additional placental markers, such as the uterine artery flow might help in the distinction from otherwise caused diseases. Furthermore, PE-mimicking symptoms might also be uncovered if the sFlt-1-to-PlGF ratio is negative. Case reports, such as the one of Hirashima et al, who reported the clinical presentation of a patient with unsuspicious sFlt-1-to-PlGF ratio but deteriorating kidney parameters and hypertension in pregnancy, revealing the initial diagnosis of an SLE and successful immunosuppressive therapy encourage the use of the sFlt-1-to-PlGF ratio. The clinical availability of angiogenic and antiangiogenic factors is thus helpful in the differential and challenging diagnoses of patients with CKD in pregnancy.

Herba Cistanche

Diagnosticul diferențial al rezultatelor adverse la pacienții cu hipertensiune arterială indusă de sarcină și hipertensiune cronică

Un alt semn distinctiv în utilizarea factorilor angiogenici și antiangiogenici este predicția rezultatului la pacienții cu hipertensiune arterială cronică. Afectând un număr tot mai mare de 0,5% până la 1,5% din toate sarcinile din țările industrializate, aceste paciente prezintă un risc crescut de EP suprapusă. Un total de 26 la suta dintre pacienti au dezvoltat PE suprapus, 20 la suta dintre pacienti au avut nastere la<37 weeks gestation and 17% of patients had a delivery of an SGA infant, as shown in a large meta-analysis of 55 cohort studies. In a large cohort study of 109,932 patients, Panaitescu et al found similar numbers: a total of 23% of patients with chronic hypertension developed superimposed PE. The incidence of preterm PE was 8.5% and term PE was 14.3%. They have nicely delineated after adjustment for confounding factors, chronic hypertension was associated with a 3.7-fold increase in the risk of iatrogenic preterm birth and a 1.8-fold increase in the risk of elective cesarean delivery as a consequence of iatrogenic intervention rather than a direct effect of the preexisting disease. In the competing risk model for PE screening, chronic hypertension is one of the strongest contributors to a priori risk. In a subanalysis of the ASPIRE cohort, women with chronic hypertension did not benefit from an early aspirin intake as the incidence of PE was not reduced in these women.

Pe baza acestor date, este important să înțelegem rolul hipertensiunii cronice ca factor de risc puternic pentru rezultate adverse. Factorii angiogenici și antiangiogenici ajută la identificarea pacienților cu hipertensiune arterială cronică cu risc de PE suprapusă. Verlohren și colab. au raportat un raport sFlt-1-la-PlGF semnificativ mai scăzut la pacienții cu hipertensiune arterială cronică și gestațională în comparație cu cei cu PE (ambele P<.01), implying that gestational hypertension per se is not associated with an increased sFlt-1-to-PlGF ratio. The sFlt-1-to-PlGF ratio cutoff of 85 was not exceeded in patients with a pregnancy outcome of chronic hypertension or gestational hypertension. Therefore, also with this PEspecific risk condition, the testing of the angiogenic biomarkers helps to identify those who develop an early adverse fetomaternal outcome and those in whom the outcome is uneventful.

Concluzie

Scopul îngrijirii prenatale adecvate este identificarea precoce și, ca urmare, prevenirea rezultatelor adverse ale sarcinii materne și fetale. După cum sa subliniat mai sus, toate iterațiile definiției PE au avut scopul de a prezice cel mai bine rezultatele adverse legate de PE. Caracteristicile clinice utilizate ca proxy pentru PE s-au schimbat odată cu disponibilitatea instrumentelor de diagnosticare respective. Deși „hipertensiunea și proteinuria” au o acuratețe predictivă limitată pentru rezultatele adverse, ele au fost cele mai bune mijloace de diagnostic disponibile pentru o lungă perioadă de timp. Apariția markerilor angiogenici și antiangiogenici este o schimbare de paradigmă în predicția PE. Biomarkerii placentari nu numai că sunt „mai aproape de sursa” originii patofiziologice a tulburării placentare PE, dar s-au dovedit, de asemenea, a fi un instrument de încredere în predicția rezultatului în numeroase studii clinice din ultimii 17 ani.

Cistanche standardizate și Cistanche uscate

Modificarea recentă a definiției PE a ISSHP nu a îmbrățișat, din păcate, dovezile clare privind biomarkerii angiogenici. Mai mult, revizuirea din 2018 nu a avut ca rezultat o specificitate crescută, ci mai degrabă o specificitate scăzută, ceea ce a condus la supradiagnostic suplimentar și la rezultate potențial mai adverse din cauza intervenției iatrogene. În același an, societățile germane, elvețiene și austriece de obstetrică și ginecologie și-au actualizat liniile directoare privind gestionarea tulburărilor hipertensive în timpul sarcinii. Definiția PE a fost revizuită. PE este definită acum ca prezența oricărei hipertensiune arterială (de asemenea preexistentă) în sarcină de 140/90 mm Hg însoțită de un nou debut al manifestărilor de organ care nu pot fi atribuite unei alte cauze. În concordanță cu definiția ISSHP, aceste manifestări de organe cuprind modificări renale, hematologice, hepatice, neurologice, pulmonare și placentare. În plus, în cazul absenței altor manifestări de organ, o modificare a „sistemelor specifice PE”, cum ar fi factorii angiogenici și antiangiogenici, poate indica PE. Acesta este primul ghid internațional care a inclus dovezi privind rolul fiziopatologic și capacitatea de diagnosticare a factorilor angiogenici și antiangiogenici în definirea bolii „PE”. Acum, studiile clinice prospective trebuie să arate dacă această iterație duce la un diagnostic mai specific al PE și, mai ales, la o predicție mai precisă a rezultatelor adverse. Cu toate acestea, având în vedere dovezile publicate analizate aici, integrarea rezultatelor markerului angiogenic în lista „manifestărilor de organe” ale PE este următorul pas logic cu potențialul de a îmbunătăți diagnosticul diferențial și predicția rezultatului advers.

Extract de Cistanche

Referinţă

41. Perry H, Binder J, Kalafat E, Jones S, Thilaganathan B, Khalil A. Modele de prognostic marker angiogenic la femeile gravide cu hipertensiune arterială. Hipertensiune arterială 2020;75:755–61.

42. Saleh L, Vergouwe Y, van den Meiracker AH, et al. Markerii angiogenici prezic complicațiile și prelungirea sarcinii în preeclampsie: valori continue versus limită. Hipertensiune arterială 2017;70:1025–33.

43. Ciobanou A, Jabak S, De Castro H, Frei L, Akolekar R, Nicolaides KH. Biomarkeri ai placentației afectate la 35-37 săptămâni de gestație în predicția unui rezultat perinatal advers. Ultrasunete Obstet Gynecol 2019;54:79–86.

44. Ciobanu A, Wright A, Panaitescu A, Syngelaki A, Wright D, Nicolaides KH. Predicția preeclampsiei iminente la 35-37 săptămâni de gestație. Am J Obstet Gynecol 2019;220:584. e1–11.

45. Vatish M, Strunz-McKendry T, Hund M, Allegranza D, Wolf C, Smare C. Testul raportului sFlt-1/PlGF pentru preeclampsie: o evaluare economică pentru Regatul Unit. Ecografie Obstet Gynecol 2016;48:765–71.

46. ​​Stepan H, Kuse-Föhl S, Klockenbusch W, și colab. Diagnosticul și tratamentul tulburărilor hipertensive de sarcină. Ghidul DGGG (nivel S1-, Registrul AWMF Nr. 015/018, decembrie 2013). Geburtshilfe Frauenheilkd 2015;75: 900–14.

47. Schlembach D, Hund M, Schroer A, Wolf C. Evaluarea economică a utilizării testului raportului sFlt-1/PlGF pentru a prezice preeclampsia în Germania. BMC Health Serv Res 2018;18:603.

48. Poon LC, Galindo A, Surbek D, et al. De la screeningul din primul trimestru la stratificarea riscului de evoluție a preeclampsiei în trimestrul II și III de sarcină: o abordare cuprinzătoare. Ecografie Obstet Gynecol 2020;55: 5–12.

49. Rolnik DL, Wright D, Poon LC, et al. Aspirina versus placebo în sarcinile cu risc crescut de preeclampsie prematură. N Engl J Med 2017;377: 613–22.

50. Poon LC, Wright D, Rolnik DL, et al. Aspirina pentru un studiu de prevenire a preeclampsiei bazat pe dovezi: efectul aspirinei în prevenirea preeclampsiei premature la subgrupuri de femei în funcție de caracteristicile lor și istoricul medical și obstetrical. Am J Obstet Gynecol 2017;217: 585.e1–5.

51. Wright D, Poon LC, Rolnik DL, et al. Aspirina pentru un studiu de prevenire a preeclampsiei bazat pe dovezi: influența complianței asupra efectului benefic al aspirinei în prevenirea preeclampsiei premature. Am J Obstet Gynecol 2017;217:685.e1–5.

52. Wright D, Rolnik DL, Syngelaki A, et al. Aspirina pentru un studiu de prevenire a preeclampsiei bazat pe dovezi: efectul aspirinei asupra duratei șederii în unitatea de terapie intensivă neonatală. Am J Obstet Gynecol 2018;218:612.e1–6.

53. Akolekar R, Syngelaki A, Poon L, Wright D, Nicolaides KH. Model de riscuri concurente în screeningul precoce pentru preeclampsie prin markeri biofizici și biochimici. Fetal Diagn Ther 2013;33: 8–15. 54. Rana S, Schnettler WT, Powe C, et al. Caracterizarea clinică și rezultatele preeclampsiei cu profil angiogenic normal. Hypertens Pregnancy 2013;32:189–201.

55. Verlohren S, Herraiz I, Lapaire O, et al. Raportul sFlt-1/PlGF în diferite tipuri de tulburări hipertensive de sarcină și potențialul său de prognostic la pacientele preeclamptice. Am J Obstet Gynecol 2012;206:58.e1–8.

56. Zeisler H, Llurba E, Chantraine F, et al. Formele solubile asemănătoare tirozin kinazei-1-la raportul factorului de creștere placentar și timpul până la naștere la femeile cu suspiciune de preeclampsie. Obstet Gynecol 2016;128:261–9.

57. Duhig KE, Myers J, Seed PT, et al. Testarea factorului de creștere placentară pentru a evalua femeile cu suspiciune de preeclampsie: un studiu multicentric, pragmatic, controlat, randomizat, cu grupe în trepte. Lancet 2019;393:1807–18.

58. Stepan H, Hund M, Gencay M, et al. O comparație a utilității de diagnosticare a raportului sFlt- 1/PlGF față de PlGF singur pentru detectarea sindromului preeclampsie/HELLP. Hypertens Pregnancy 2016;35:295–305.

59. Wiles K, Chappell LC, Lightstone L, Bramham K. Actualizări în diagnosticul și managementul preeclampsiei la femeile cu CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2020;15:1371–80.

60. Hirashima C, Ogoyama M, Abe M, et al. Utilitatea clinică a nivelurilor serice ale tirozin kinazei 1 solubile asemănătoare fms/raportul factorului de creștere placentar pentru a exclude preeclampsia la femeile cu nefrită lupică nou debut în timpul sarcinii. CEN Case Rep 2019;8:95–100.

61. Verdonk K, Visser W, Russcher H, Danser AH, Steegers EA, van den Meiracker AH. Diagnosticul diferențial al preeclampsiei: amintiți-vă raportul tirozin kinaza 1/factor de creștere placentar, asemănător fms. Hipertensiune arterială 2012;60:884–90.

62. Wiles K, Bramham K, Seed PT, et al. Indicatori diagnostici ai preeclampsiei suprapuse la femeile cu BRC. Kidney Int Rep 2019;4: 842–53.

63. Wiles KS, Bramham K, Vais A, et al. Consiliere înainte de sarcină pentru femeile cu boală cronică de rinichi: o analiză retrospectivă a nouă ani de experiență. BMC Nephrol 2015;16:28.

64. Kendrick J, Sharma S, Holmen J, Palit S, Nuccio E, Chochol M. Kidney disease and maternal and fetal outcomes in pregnancy. Am J Kidney Dis 2015;66:55–9.

65. Boulanger H, Lefèvre G, Ahriz Saksi S, et al. Valoarea potențială a factorilor angiogeni placentari ca biomarkeri în preeclampsie pentru medicii clinici. Nephrol Ther 2019;15:413–29.

66. Bramham K, Seed PT, Lightstone L, et al. Biomarkeri diagnostici și predictivi pentru preeclampsie la pacienții cu hipertensiune arterială și boală cronică de rinichi. Kidney Int 2016;89:874–85.

67. Acharya A. Biomarkeri promițători pentru pre-eclampsia suprapusă la femeile însărcinate cu hipertensiune arterială stabilită și boală cronică de rinichi. Kidney Int 2016;89: 743–6.

68. Rolfo A, Attini R, Nuzzo AM, et al. Boala cronică de rinichi poate fi diagnosticată diferențial de preeclampsie prin biomarkeri serici. Kidney Int 2013;83:177–81.

69. Rolfo A, Attini R, Tavassoli E, et al. Este posibil să se diferențieze boala renală cronică și preeclampsia folosind biomarkeri noi și vechi? Un studiu prospectiv. Dis Markers 2015;2015:127083.

70. Bramham K, Parnell B, Nelson-Piercy C, Seed PT, Poston L, Chappell LC. Hipertensiunea cronică și rezultatele sarcinii: revizuire sistematică și meta-analiză. BMJ 2014;348: g2301.

71. Panaitescu AM, Syngelaki A, Prodan N, Akolekar R, Nicolaides KH. Hipertensiunea cronică și rezultatul advers al sarcinii: un studiu de cohortă. Ecografie Obstet Gynecol 2017;50: 228–35.

72. Wright D, Akolekar R, Syngelaki A, Poon LCY, Nicolaides KH. Un model de riscuri concurente în screeningul precoce pentru preeclampsie. Fetal Diagn Ther 2012;32:171–8.

73. Perni U, Sison C, Sharma V, et al. Factori angiogenici în preeclampsia suprapusă: un studiu longitudinal al femeilor cu hipertensiune arterială cronică în timpul sarcinii. Hipertensiune arterială 2012;59:740–6.

74. Societatea Germană de Ginecologie și Obstetrică, Societatea Austriacă de Ginecologie și Obstetrică, Societatea Elvețiană de Ginecologie și Obstetrică. Tulburări hipertensive de sarcină: diagnostic și terapie. Ghid al Societății Germane de Ginecologie și Obstetrică (nivel S2k, AWMF-Registry Nr. 015/018, martie 2019). 2018.