Partea întâi: Variantele comune de risc în NPHS1 și TNFSF15 sunt asociate cu sindromul nefrotic sensibil la steroizi în copilărie

Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Xiaoyuan Jia1,29,30, Tomohiko Yamamura2,30, Rasheed Gbadegesin3,30, Michelle T. McNulty4,5,30, Kyuyong Song6, China Nagano2, Yuki Hitomi1,31, Dongwon Lee4,5,7, Yoshihiro Aiba8, Seik-Soon Khor1,29, Kazuko Ueno1,29, Yosuke Kawai1,29, Masao Nagasaki9,32, Eisei Noiri10,29, Tomoko Horinouchi2, Hiroshi Kaito2,11, Riku Hamada12, Takayuki Okamoto13, Koichi Kamei14, Samp5tsu4, Matthew G. ,7, Katsushi Tokunaga1,29 și Kazumoto Iijima2, Rika Fujimaru16, Ryojiro Tanaka11, Yuko Shima17, The Research Consortium on Genetics of Childhood IdiopathicNefroticsindromîn Japonia33, Jiwon Baek6, Hee Gyung Kang18, Il-Soo Ha18, Kyoung Hee Han19, Eun Mi Yang20, Korean Consortium of Hereditary Renal Diseases in Children33, Asiri Abeyagunawardena3, Brandon Lane3, Megan Chryst-Stangl3, Christopher Esezobor21

Cistanche poate ajuta cu sindromul nefrotic și este bun pentru rinichi

1Departamentul de Genetică Umană, Școala Absolventă de Medicină, Universitatea din Tokyo, Tokyo, Japonia; 2Departamentul de Pediatrie, Facultatea de Medicină a Universității Kobe, Kobe, Japonia; 3Departamentul de Pediatrie, Divizia de Nefrologie, Centrul Medical al Universității Duke, Durham, Carolina de Nord, SUA; 4Departamentul de Medicină-Nefrologie, Spitalul de Copii din Boston, Boston, Massachussetts, SUA; 5Medical and Population Genetics, Broad Institute, Cambridge, Massachussetts, SUA; 6Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea din Ulsan Colegiul de Medicină, Seul, Coreea; 7Harvard Medical School, Boston, Massachussetts, SUA; 8Clinic Research Center, National Hospital Organization Nagasaki Medical Center, Omura, Japonia; 9Departamentul de Genomică Integrativă, Organizația Megabancă Medicală Tohoku, Universitatea Tohoku, Sendai, Japonia; 10Departamentul de Hemodializă și Afereză, Spitalul Universității din Tokyo, Tokyo, Japonia; 11Departamentul de Nefrologie, Spitalul de copii Hyogo Prefectural Kobe, Kobe, Japonia; 12Departamentul de Nefrologie, Tokyo Metropolitan Children's Medical Center, Tokyo, Japonia; 13Departamentul de Pediatrie, Spitalul Universitar Hokkaido, Sapporo, Japonia; 14Divizia de Nefrologie și Reumatologie, Centrul Național pentru Sănătatea și Dezvoltarea Copilului, Tokyo, Japonia; 15Departamentul de Nefrologie, Spitalul de Copii Fukuoka, Fukuoka, Japonia; 16Departamentul de Pediatrie, Osaka City General Hospital, Osaka, Japonia; 17Departamentul de Pediatrie, Universitatea de Medicină Wakayama, Wakayama, Japonia; 18Departamentul de Pediatrie, Spitalul de Copii al Universității Naționale din Seul, Seul, Coreea; 19Departamentul de Pediatrie, Școala Națională de Medicină a Universității Jeju, Jeju, Coreea; 20Departamentul de Pediatrie, Spitalul de Copii al Universității Naționale Chonnam, Gwangju, Coreea; 21Departamentul de Pediatrie, Colegiul de Medicină, Universitatea din Lagos, Lagos, Nigeria; 22Departamentul de Pediatrie, Spitalul didactic al Universității de Stat din Lagos, Ikeja, Nigeria; 23Departamentul de Nefrologie Pediatrică, Spitalul de Asistență Publică din Paris, Spitalul Robert-Debré, Paris, Franța; 24Centrul de Cercetare în Inflamație, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale UMR 1149, Universitatea Sorbona-Paris, Paris, Franța; 25Divizia de Nefrologie și Dializă, Spitalul de Copii Bambino Gesù și Institutul de Cercetare, Roma, Italia; 26Universitatea Sorbona, INSERM UMR_S1155 și Spitalul de zi de Nefrologie, Departamentul de Nefrologie, Hôpital Tenon, Paris, Franța; 27Centrul de cercetare pentru biologia locomoției, Universitatea Kobe Gakuin, Kobe, Japonia; și 28KNC Departamentul de descoperire a medicamentelor cu acid nucleic, Facultatea de Reabilitare, Universitatea Kobe Gakuin, Kobe, Japonia

Pentru a înțelege genetica persoanelor sensibile la steroizinefroticsindrom(SSNS), am efectuat un studiu de asociere la nivelul întregului genom la 987 de pacienți SSNS din copilărie și 3,206 regiuni sănătoase și TNFSF15 (rs6478109, P [2.54E-8, SAU [0.72) a obținut genomului - semnificație largă și au fost replicate în populațiile din Coreea, Asia de Sud și Africa. Metaanalizele transetnice, inclusiv populațiile japoneze, coreene, sud-asiatice, africane, europene, hispanice și magrebiene au confirmat asocierile semnificative ale variantelor în NPHS1- KIRREL2 (Pmeta [6.71E{-28, SAU [1.88 ) și TNFSF15 (Pmeta [5.40E-11, OR [1.33) loci. Analiza alelelor de risc NPHS1 cu expresia ARNm NPHS1 glomerulară de la aceeași persoană a evidențiat expresia specifică alelei cu expresie semnificativ mai scăzută a transcripției derivate din haplotipul de risc (testul Wilcox p [9.3E-4). Deoarece variantele patogene rare din NPHS1 provoacă o congenitalăsindrom nefroticde tip finlandez (CNSF), prezentul studiu oferă dovezi suplimentare că variația de-a lungul spectrului de frecvență alelelor în aceeași genă poate cauza sau contribui atât la o boală monogenă rară (CNSF) cât și la o boală poligenă mai complexă (SSNS).

Idiopatsindrom nefrotic(INS) este cea mai frecventă boală glomerulară la copii. Prevalența INS a fost raportată a fi de aproape 16 cazuri la 100,000.1 Există diferențe etnice substanțiale în incidența INS, creând un interval de 2-7 cazuri la 100,000 copii . Incidența INS este mai mare în rândul celor cu ascendență asiatică în comparație cu ascendența europeană.2 În Japonia, incidența estimată a INS este de 6,49 cazuri la 100 de copii000.3 Aproximativ 3% dintre copiii cu sensibilitate la steroizisindrom nefrotic(SSNS) au antecedente familiale de SSNS.4 Patogenia INS este încă neclară, deși mai mult de 50 de gene cauzale unice pentru rezistența la steroizisindrom nefroticau fost găsite, iar mutațiile cauzale ale acestor gene au fost identificate la aproximativ 30% dintre pacienții din copilărie și tineri adulți cu rezistență la steroizi.sindrom nefrotic.5,6 Recent, 6 gene asociate cu activitatea enzimei de legare a guanozin trifosfat-trifosfat (GTPaza) asemănătoare Rho au fost identificate ca cauze ale sindromului nefrotic care pot fi parțial tratate cu steroizi.7 Mutațiile EMP2 au fost identificate în SSNS printr-o combinație de legături. analiza și secvențierea exomului.8 Cu toate acestea, puțini pacienți cu SSNS au o mutație în genele de mai sus, ceea ce indică faptul că arhitectura genetică alternativă ar putea conduce patogeneza pentru majoritatea pacienților cu SSNS.9 Infecțiile acute și înțepăturile de insecte sunt declanșatoare bine-cunoscute ale debutului și recidiva desindrom nefrotic.10–13 Aceste constatări sugerează că factorii genetici și de mediu sunt importanți în susceptibilitatea la dezvoltarea SSN. Pentru a elucida factorii de susceptibilitate genetică ai SSNS la copii, au fost efectuate 4 studii de asociere la nivelul genomului (GWAS) în serii caz-control bine caracterizate. Regiunea HLA-DR/DQ a prezentat cea mai semnificativă asociere cu boala în populațiile europene și japoneze14–17, cu 2 loci non-HLA pe 4q13.3 (PARM1) și 6q22.1 (CALHM6), obținând, de asemenea, semnificație la nivelul întregului genom numai în Copii europeni.15,17 Având în vedere dimensiunile limitate ale eșantionului din aceste studii, sunt necesare cohorte mai mari și studii internaționale de colaborare pentru a identifica factori de susceptibilitate suplimentari. Într-o populație japoneză, am efectuat o descoperire GWAS cu cea mai mare dimensiune a eșantionului până în prezent (987 de pacienți SSNS din copilărie față de 3206 controale), urmată de o replicare internațională și meta-analiză trans-etnică (Figura 1).

CISTANCĂ TRATARE BOLI RINCHII

REZULTATE

Subiecte

Definițiile INS sunt prezentate în tabelul suplimentar S1. În etapa de descoperire, au fost recrutați 1018 pacienți japonezi cu SSNS cu debut în copilărie și 987 de cazuri au fost incluse în analiza asocierii după ce a fost efectuat controlul calității. Caracteristicile celor 987 de pacienți sunt prezentate în tabelul suplimentar S2. Raportul bărbați-femei a fost de 2,6:1. Vârsta medie la debut a fost de 4,0 ani (0,4–17,9 ani). Biopsia renală a fost efectuată la 501 din 987 de pacienți (51 la sută) (pentru boală cu modificări minime [N=470; 93,8 la sută], glomeruloscleroza segmentară focală [N=16; 3,2 la sută], proliferare mezangială difuză [N=14; 2,8 la sută] și proliferarea mezangială focală [N=1; 0,2 la sută]). În total, 3331 de adulți japonezi sănătoși au fost recrutați ca martori.

Analiza de asociere bazată pe polimorfismul cu un singur nucleotidă (SNP) la nivel de genom

In the discovery stage, 1018 cases and 3331 healthy controls were genotyped by Japonica array. Whole-genome imputation was performed subsequently using the phased reference panel of 2036 healthy Japanese individuals. After data cleaning (Supplementary Figure S1A–E), 987 cases and 3206 controls with 6,834,340 autosomal single-nucleotide variants and short insertions and deletions were retained for association analyses. The power of discovery GWAS exceeded 80% to detect low-frequency variants (minor allele frequency [MAF] >0.5%) with genotypic relative risk >6.20, or common alleles (MAF $5%) with relative risk >2.05, or variants with an allele frequency ¼ 50% conferring relative risk >1.48 la un prag semnificativ al valorii P de 5E–08 conform modelului aditiv (Figura suplimentară S2). Factorul de inflație, l, a fost 1,151 pentru toate variantele testate. După ajustarea pentru sex și primele 4 componente principale (PC1–4), l a fost 1,048, care a scăzut la 1,043 atunci când variantele din regiunea HLA (Hg19: chr6: 29.691.116–33.054.976) au fost excluse (Figura suplimentară S3A și B).

Cea mai semnificativă asociere a fost detectată în regiunea HLA-DR/DQ (rs6901541, P=2,80E–33, odds ratio [OR]=2,49, interval de încredere 95%: 2,15–2,89; Figurile 2 și 3a). Semnale în regiunea NPHS1-KIRREL2 pe 19q13.12 (rs56117924; P=4,94E–20, SAU=1,90, interval de încredere 95%: 1,66–2,18; Figura 3b) și în regiunea TNFSF

Figura 1| Diagramă. Schița principală a studiului de asociere la nivelul genomului de descoperire (GWAS). Replicarea polimorfismelor candidate cu o singură nucleotidă în afara HLA cu populații multiple și meta-analiză transetnică. Cohorta 3Cités, 3-oraș francez (Bordeaux, Dijon și Montpellier); AFR, african; EUR, european; ExAC, genom; GINS-J, Consorțiul de cercetare privind genetica copilărieiSindrom nefroticin Japonia; ItSpa, cohorta italiană și spaniolă; KCHRD, Consorțiul coreean de boli renale ereditare la copii; MWPNC, Midwest Pediatric Nefrology Consortium; NEPHROVIR, Cohorta Copii Nefroză și Virus; SAU, raportul de cote; Pmeta, valoarea P în meta-analiză; QC, controlul calității; SSNS, sensibil la steroizisindrom nefrotic.

CISTANCĂ TRATARE BOLI RINCHII

9q32 (rs6478109, P ¼ 2,54E–08, SAU ¼ 0,72, interval de încredere 95%: 0,64–0 .81; Figura 3c) a atins, de asemenea, semnificație la nivelul întregului genom (P < 5e–08).="" un="" semnal="" din="" regiunea="" tnfrsf11a="" pe="" 18q21.33="" a="" atins="" o="" semnificație="" marginală="" la="" nivelul="" genomului="" (rs34213471,="" p="7,68E–08," sau="1,38," interval="" de="" încredere="" de="" 95="" la="" sută:="" 1,23–="" tabelul="" suplimentar="" 1,56;="" s;="" figura="" suplimentară="" 3d;="" s).="" s-au="" efectuat="" analize="" condiționate="" în="" noile="" regiuni="" non-hla.="" niciun="" snp="" nu="" a="" prezentat="" o="" semnificație="" independentă="" după="" condiționarea="" snp-ului="" plumb="" în="" fiecare="" locus="" (figurile="" suplimentare="" s4-s6).="" nouă="" snp-uri="" au="" fost="" alese="" pentru="" replicarea="" țintită="" și="" meta-analiză:="" în="" regiunea="" nphs1-="" kirrel2,="" snp-ul="" plumb="" (rs56117924),="" 2="" snp-uri="" funcționale="" potențiale="" în="" dezechilibru="" de="" legătură="" cu="" snp-ul="" plumb="" (rs2073901="" și="" rs2285450)="" și="" în="" dezechilibru="" de="" legătură="" cu="" snp-ul="" nostru="" principal="" cu="" o="" frecvență="" suficientă="" în="" populațiile="" europene="" (rs412175="" și="" rs404299)="" au="" fost="" selectați="" (figura="" suplimentară="" s7).="" în="" regiunea="" tnfsf15,="" pe="" lângă="" snp="" plumb="" (rs6478109),="" rs4979462="" (r2="" ¼="" 0,55="" cu="" rs6478109="" în="" setul="" japonez="" de="" descoperire)="" a="" fost="" selectat="" deoarece="" a="" fost="" asociat="" cu="" boli="" autoimune="" în="" rapoartele="" anterioare.18,19="" în="" regiunea="" tnfrsf11.="" au="" fost="" selectate="" plumbul="" snp="" (rs34213471)="" și="" snp="" în="" dezechilibru="" de="" legătură="" cu="" plumbul="" snp="" (rs8086340,="" r2="" ¼="" 0,42="" cu="" rs34213471="" în="" setul="" japonez="" de="" descoperire).="" toate="" snp-urile="" candidate="" au="" fost="" variante="" comune="" (maf=""> 5 la sută) în populația japoneză (Tabelul 1).

Replicarea și meta-analizele transetnice ale SNP-urilor candidate în regiunile non-HLA

Replicarea a 9 SNP-uri candidate a fost efectuată în mai multe populații, inclusiv coreeană, sud-asiatică, africană, europeană, hispanică și magrebiană (Tabelul 1). O valoare de P < 0,05/9="" ¼="" 5,55e–03="" a="" fost="" considerată="" semnificativă.="" semnalele="" semnificative="" la="" nivelul="" genomului="" din="" regiunea="" nphs1–kirrel2="" au="" fost="" replicate="" în="" coreeană="" (rs2285450,="" p="" ¼="" 1,32e–05,="" sau="" ¼="" 1,98;="" rs412175,="" p="" ¼="" 3,55e–05,="" sau="" ¼="" 1,32e–05,="" sau="" ¼="" 1,32e–05;="" 04,="" sau="" ¼="" 2,09;="" rs56117924,="" p="" ¼="" 4,19e–04,="" sau="" ¼="" 1,70="" și="" rs404299,="" p="" ¼="" 4,99e–04,="" sau="" ¼="" 1,88),="" asia="" de="" sud="" (midwest="" pediatric="" consortium="" [midwest="" p.n.m.,="" 941]="" p.="" e–="" 12,="" sau="" ¼="" 2,95;="" rs2285450,="" p="" ¼="" 1,27e–="" 04,="" sau="" ¼="" 3,31;="" rs2073901,="" p="" ¼="" 1,49e–04,="" sau="" ¼="">

Figura 2| Complotul Manhattan în studiul de asociere la nivelul genomului de descoperire. În stadiul de descoperire, 987 de pacienți cu sensibilitate la steroizi în copilăriesindrom nefroticși 3206 de control pentru adulți sănătoși, cu 6.834.340 de variante autozomale de un singur nucleotidă și inserții și deleții după imputarea întregului genom au fost incluse. Valorile P au fost calculate utilizând regresia logistică și ajustând pentru sex și componentele principale 1-4.

rs412175, P ¼ 2,77E–04, SAU ¼ 2,39) și seturi de date africane (MWPNC) (rs56117924, P ¼ 3,2{0E-05, SAU ¼ 1,76). SNP-urile candidate din regiunea TNFSF15 au fost replicate în seturile de date coreene (rs6478109, P ¼ 1,09E–05, SAU ¼ 0,65) și africane (MWPNC) (rs4979462, P ¼ 1,36E-03, SAU 47¼). Asocierea din regiunea TNFRSF11A a fost replicată în Asia de Sud (MWPNC) (rs8086340, P=4,66E–05, SAU=0,53). Niciunul dintre cei 9 SNP candidat nu a atins semnificație statistică în cohortele europene, hispanice (MWPNC) sau africane sau magrebiene (ambele NEPHROVIR) după mai multe corecții. Ar trebui luată în considerare puterea limitată de detectare a asociațiilor moderate în etapa de replicare (Tabelul suplimentar S4).

Metaanalizele transetnice ale celor 9 SNP, inclusiv seturi de mostre de descoperire și replicare, au confirmat asocieri semnificative ale NPHS1-KIRREL2 (rs2285450, valoarea P în meta-analiză [Pmeta] ¼ 6,71E-28, SAU ¼ 1,888). ; rs2073901, Pmeta ¼ 1,03E–20, SAU ¼ 2,04) și regiunile TNFSF15 (rs4979462, Pmeta ¼ 5,40E-11, SAU ¼ 1,33), dar nu ale locusului TNFSF11A2).

Analiza bazată pe gene în etapa de descoperire

Într-un test bazat pe gene, 6.834.340 variante autozomale au fost mapate la 18.644 de gene care codifică proteine. Șaptezeci și una de gene au obținut semnificație la nivelul întregului genom (P < 0,05/18.644="">

2.68E–06) (Figura suplimentară S8; Suplimentar

Tabelul S5). NPHS1 (valoarea P în analiza bazată pe genă [Pgene] ¼ 6,29E-18) și KIRREL2 (Pgene ¼ 7,79E-14) au prezentat cele mai semnificative asocieri cu boala în afara regiunii HLA. În analiza setului de gene, complexul proteic de clasa II a complexului major de histocompatibilitate (valoarea P modificată prin metoda lui Bonferroni [P-Bonferroni] ¼ 1,22E–03, Beta ¼ 1,5{0), histocompatibilitate majoră activitate complexă a receptorilor de clasă II (P-Bonferroni ¼ 6,17E–03, Beta ¼ 1,61), partea luminală a membranei (P-Bonferroni ¼ 1,97E-02, Beta ¼ 0,75) și răspunsul imun înnăscut (P-Bonferroni ¼ 1. E-02, Beta ¼ 0,17) au fost asociate în mod semnificativ cu boala (Tabelele suplimentare S6 și S7).

CISTANCĂ TRATARE BOLI RINCHII

Analiza post-GWAS a locusului NPHS1-KIRREL2

Având în vedere că NPHS1 a fost cel mai semnificativ vârf după regiunea HLA, că NPHS1 și KIRREL2 au roluri cheie în biologia podocitelor și că NPHS1 este unul dintre cele mai comune mendeliane.sindrom nefroticgenelor, ne-am concentrat analiza post-GWAS asupra variantelor de risc la acest locus (19q13.12; 36,2–36,6 Mb). Având în vedere proximitatea biologică a ADN-ului de ARNm și disponibilitatea datelor transcriptomice ale rinichilor genomice și derivate din biopsie existente de la participanții la studiul Nephrotic Syndrome Study Network (NEPTUNE),20,21 am ales să investigăm relația dintre alelele de risc la acest locus și expresia ARNm locală.

We first tested the hypothesis that these risk SNPs altered expression of nearby genes as a cis expression quantitative trait locus (eQTL). However, there was no strong evidence that there were significant eQTLs for NPHS1 or KIRREL2 in the kidney or other tissues (Supplementary Table S8). We also found it to be unlikely that the 2 synonymous variants (rs2285450, c.294 C>T; rs2073901, c.2223C>T) în NPHS1 a afectat structura secundară, folosind RNAsnp Web Server.22 Apoi ne-am îndreptat atenția către studierea impactului cromozomului 19, haplotipul de risc cinci-SNP asupra reglării transcripționale NPHS1. Pentru a face acest lucru, am comparat NPHS1 expresia a 4 participanți NEPTUNE care adăpostesc 5 haplotipul de risc NPHS1 complet cu 183 de participanți fără haplotipul de risc complet. Cei 4 participanți cu haplotipul de risc nu au avut o diferență semnificativă în expresia NPHS1 (testul Wilcoxon P=0.39; Figura 4a). Fără nicio dovadă că acest haplotip de risc găzduiește un eQTL pentru NPHS1 glomerular, am emis ipoteza că transcrierea NPHS1 derivată din haplotipul de risc ar fi exprimată diferențial în comparație cu cea din haplotipul de referință (expresie specifică alelei [ASE]), deoarece ASE a fost raportat a fi asociat cu susceptibilitatea la boli, inclusiv boala inflamatorie intestinală, tulburarea spectrului autist și tulburările legate de consumul de alcool.23–25 Am folosit fazarea și expresia specifică alelei din ARN-seq (phASER) pentru a cuantifica abundența haplotipului, apoi am cuantificat „magnitudinea”. de ASE" ca grad de abatere de la raportul de exprimare 1:1 așteptat din fiecare cromozom j0.5 – (haplotip A/ număr total)j. La pacienții cu haplotipul de risc, haplotipul A găzduiește toate cele 5 variante de risc NPHS1; la pacienții fără haplotipul de risc, haplotipul A a fost selectat aleatoriu dintre unul dintre cele 2 haplotipuri ale acestora. Am găsit o expresie semnificativ mai scăzută atranscrierea NPHS1 din haplotipul de risc (Tabelul 3). Mărimile ASE în cele 4 probe de haplotip de risc au fost 0.14, 0.21, 0.22 și 0.22, în timp ce mediana celorlalte 183 de pacienți a fost 0.{03 (interval intercuartil: 0,01–0,05, testul Wilcoxon pentru diferența de ASE, P=9,3E–4; Figura 4b).

Figura 3| Grafice regionale de loci cu semnificație la nivelul întregului genom (P < 5e-08)="" sau="" semnificație="" la="" nivelul="" genomului="" marginal="" în="" stadiul="" de="" descoperire.="" (a)="" regiunea="" hla="" clasică="" de="" pe="" cromozomul="" (chr)="" 6="" a="" prezentat="" cea="" mai="" semnificativă="" asociere="" (p="2,80E-33)." (b)="" locus="" candidat="" cu="" semnificație="" la="" nivelul="" întregului="" genom="" pe="" chr="" 19="" (p="4,94E–20).">

Figura 3| (Continuare) (c) Locus candidat cu semnificație la nivelul întregului genom pe chr 9 (P=2,54E–08). (d) Locus candidat cu semnificație marginală la nivelul genomului pe chr 18 (P=7,68E-08).

Mapare fină HLA

Analiza asocierii HLA din studiul de față a confirmat constatările noastre anterioare cu valori P mai semnificative.16 Detalii despre cartografierea fină a HLA sunt prezentate în tabelele suplimentare S9–S20 și în figura suplimentară S9A–G). HLA-DRB1*{{50}}8:{02– DQB1*03:02 a fost cel mai semnificativ haplotip de susceptibilitate (valoarea P corectată [Pc] ¼ 1,16E–22, SAU ¼ 3.38), cu o asociere mai semnificativă și mai puternică decât HLA-DRB1*08:02 (Buc ¼ 2.60E–22, SAU ¼ 2.66) sau HLA-DQB1*03:02 (Buc ¼ 2.59E– 10, SAU ¼) 1. singur. HLA-DRB1*13:02–DQB1*06:04 a fost haplotipul protector cel mai semnificativ (Pc ¼ 1,63E-16, SAU ¼ 0,18). Un individ din grupul de cazuri (1 din 870 ¼ 0,11 la sută) și 15 martori sănătoși (15 din 2903 ¼ 0,52 la sută) au fost heterozigoți pentru haplotipul susceptibil (HLA-DRB1*08:02–DQB1*03:02) și pentru protecția haplotip (HLA-DRB1*13:02–DQB1*06:04), sugerând un efect dominant al haplotipului protector asupra haplotipului susceptibil, deși diferența nu a fost semnificativă statistic (P ¼ 0,14; Tabelul suplimentar S20).

CISTANCĂ TRATARE BOLI RINCHII

Vă rugăm să faceți clic aici pentru a doua parte