Partea întâi Departamentul de urgență/Îngrijire de urgență Ca de obicei, sursa de îngrijire și rezultate clinice în CKD: constatări din studiul de cohortă privind insuficiența renală cronică?
Jul 26, 2023
Abstract
Prezența calcificării mediilor arteriale, o boală foarte complexă și multifactorială, pune pacienții la risc crescut de a dezvolta consecințe cardiovasculare grave și mortalitate. În ciuda numeroaselor perspective asupra mecanismelor care stau la baza acestui proces de mineralizare patologică, există încă o lipsă de terapii eficiente de tratament care să interfereze cu procesul de calcificare în peretele vasului. Terapeuticele actuale anticalcifiante pot induce efecte secundare dăunătoare la nivelul osului, deoarece calcificarea mediei arteriale este reglată într-un mod molecular și celular similar cu mineralizarea osoasă fiziologică. Aceasta este o complicație în special la pacienții cu boală renală cronică și diabet, care sunt ținta principală a acestei patologii, deoarece suferă deja de un metabolism mineral și osos perturbat. Această revizuire evidențiază strategiile recente de tratament care abordează calcificarea arterială, subliniind potențialul acestora de a influența procesul de mineralizare osoasă, inclusiv vizarea transdiferențierii celulelor vasculare, inhibitori și stimulatori ai calcificării, moartea celulelor musculare netede vasculare (VSMC) și stresul oxidativ: sunt un prieten sau un dușman ? În plus, această revizuire evidențiază aditivii nutriționali și o abordare locală țintită ca strategii alternative pentru combaterea calcificării mediilor arteriale. A deschide calea pentru dezvoltarea unor abordări terapeutice eficiente și mai precise fără a induce efecte secundare osoase este crucială pentru această boală foarte răspândită și mortală.
Cuvinte cheie
calcificarea arterială; metabolismul osos; moartea celulelor; stresul oxidativ; boală cronică de rinichi; tranziție fenotipică; nutriție; terapie vasculară
Faceți clic aici pentru a obține efectele Cistanche asupra rinichilor
Introducere
Destul este la fel de bun ca o sărbătoare. O poveste adevărată a proceselor de mineralizare din corpul uman. Mineralizarea oaselor și a dinților este esențială pentru duritatea și rezistența lor, în timp ce mineralizarea necontrolată ar putea duce la calcificări ectopice în locuri extrascheletice, cum ar fi arterele și valvele cardiace. Acumularea patologică a cristalelor de fosfat de calciu în sistemul cardiovascular are loc în patru locuri distincte: (i) plăci aterosclerotice sau calcificarea intimei arteriale, (ii) stratul media al peretelui vasului sau calcificarea medie arterială, cunoscută și sub numele de arterioscleroză Mönckeberg, (iii) ) valve cardiace sau calcifiere valvulară și (iv) vase mici de sânge în piele sau calcifilaxie. Accentul acestei lucrări va fi pus pe calcifierea medie arterială, dar ne referim la recenzii excelente privind managementul terapeutic al celorlalte tipuri de calcifiere cardiovasculară [1–3]. Pacienții vârstnici și cei care suferă de stări dismetabolice, inclusiv diabet și boală renală cronică (IRC), fie cu sau fără prezența osteoporozei, prezintă un risc ridicat de a dezvolta calcificarea medie arterială. Mai mult, mai multe boli arteriale mediate genetic au fost descrise ca potențiali inițiatori ai calcificării mediilor arteriale, inclusiv pseudoxantom elastic (PXE), calcificarea arterială cauzată de deficiența CD73 (ACDC), calcificarea arterială generalizată a sugarului (GACI) și sindromul Keutel [4, 5]. Prezența calcifierii arteriale prezintă un risc crescut de boli cardiovasculare și mortalitate prin cauza complianței arteriale reduse și rigiditatea peretelui arterial, care la rândul său precede o multitudine de consecințe cardiovasculare severe, inclusiv hipertrofia ventriculară stângă, disfuncție diastolică și insuficiență cardiacă [6, 7].
În ciuda prevalenței semnificativ ridicate a calcificării mediilor arteriale [8,9] și a poverii sale economice extraordinare atât pentru pacienți, cât și pentru societate [10], există încă o lipsă de terapii farmacologice eficiente. Tratamentele actuale anti-calcificare se confruntă cu o eficacitate scăzută, deoarece nu abordează în mod direct calcificarea mediei arteriale, ci se concentrează exclusiv pe modificarea factorilor de risc comuni, cum ar fi hiperfosfatemia (de exemplu, lianți de fosfat). De asemenea, aceste strategii de tratament sunt limitate la populațiile de pacienți cu CKD, deoarece urmăresc să vizeze afecțiuni specifice CKD care sunt rareori observate fără apariția insuficienței renale. Mai mult, tratamentele până în prezent se confruntă cu complianță terapeutică limitată din cauza efectelor secundare gastrointestinale importante și, de asemenea, perturbă metabolismul fiziologic osos, deoarece calcificarea mediei arteriale seamănă foarte mult cu mineralizarea osului [11,12]. Această revizuire prezintă o imagine de ansamblu cuprinzătoare a diferitelor terapii anti-calcificare și impactul acestora asupra formării osoase și pune în lumină obiective potențial noi. Cercetarea continuă este de cea mai mare importanță pentru a dezvolta terapii eficiente și sigure împotriva calcificării în peretele vasului fără a induce efecte secundare osoase, în special pentru pacienții cu CKD, diabet și osteoporoză, deoarece adesea suferă deja de calitatea osoasă compromisă.
Cistanche tubulosa
O prezentare generală a mecanismelor celulare și moleculare pivotale ale mineralizării arterelor și osoase
Calcificarea arterială seamănă cu mineralizarea fiziologică a osului, fiind un factor compromițător pentru dezvoltarea terapiei anti-calcificare arterială, întrucât pacienții cu IRC, osteoporotici și diabetici, care sunt ținte principale, suferă și ei de o stare osoasă deteriorată. În acest paragraf, vom discuta principalele evenimente patologice în calcificarea mediei arteriale și această mineralizare osoasă fiziologică. Se pune accent, de asemenea, asupra faptului că noile strategii recente de tratament împotriva calcificării mediilor arteriale acționează ca un prieten sau un dușman pentru mineralizarea fiziologică a osului.
1. Direcționarea plasticității fenotipice înalte în sistemul vascular
Peretele vascular este format din cinci tipuri principale de celule: celule endoteliale, celule musculare netede vasculare (VSMC), pericite, fibroblaste și celule stem rezidente în vase. Calcificarea medie arterială este un proces patologic mediat de celule, condus în principal de VSMC [13]. Aceste celule distincte au plasticitate fenotipică mare pentru a controla tensiunea arterială locală (fenotip contractil) și a repara peretele arterial după leziune (fenotip sintetic). Interesant este că atât VSMC, cât și osteoblastele provin din celulele stem mezenchimale. Având în vedere acest lucru, mai multe studii in vitro/preclinice au arătat că anumiți factori declanșatori patologici (de exemplu, niveluri ridicate de calciu și fosfat [14], toxine uremice [15], inflamație și stres oxidativ [16]) induc o tranziție a VSMC în celule cu un fenotip osteo-/condrogen. În plus, pacienții cu calcificare a mediei arteriale prezintă atât formarea osoasă intramembranoasă (fără un intermediar cartilajului) cât și endocondrală (înlocuirea unui intermediar cartilajului în matricea osoasă) în stratul media al peretelui vasului [17]. Similar cu osteoblastele, aceste VSMC transdiferențiate eliberează și depozitează vezicule ale matricei extracelulare încărcate cu cristale de calciu-fosfat preformate, enzime, lipide și miARN în matricea lor extracelulară [18,19]. Transdiferențierea VSMC-urilor la celule cu un fenotip care formează os merge împreună cu o reglare în sus a genelor marker osteo-/condrogenic, inclusiv factorul de transcripție 2 (Runx2), fosfataza alcalină (Alpl), fosfoproteina 1 secretată (Spp1) și osul. proteina gama-carboxiglutamat 2 (Bglap2) [13]. Studii recente au arătat că regulatorul epigenetic miARN-103a și sirtuina{-6, precum și un inhibitor SGK1 (kinaza 1 inductabilă de ser și glucocorticoizi), au prevenit calcificarea VSMC prin inhibarea reglării în sus a genelor markerului osos. Runx2 și Msh homeobox 2 (Msx2) [20–22], propunând astfel transdiferențierea VSMC ca o țintă valoroasă pentru tratarea calcificării mediilor arteriale. În plus, rigiditatea arterială, o consecință binecunoscută a calcificării mediilor arteriale, favorizează schimbarea asemănătoare VSMC-urilor prin facilitarea translocației nucleare a senzorilor de stimuli mecanici proteina asociată cu Da (YAP) și coactivatorul său transcripțional foarte înrudit cu legarea PDZ. motiv (TAZ). Ulterior, translocarea nucleară a YAP/TAZ are ca rezultat o suprareglare a exprimării ARNm a Runx2, Alpl, Spp1 și SRY-Box Transcription Factor 9 (Sox9) în VSMC [23,24]. O altă teorie pentru a bloca calcificarea arterială este agitarea transdiferențierii VSMC către un fenotip adipocitar în loc de un fenotip osteo-/condrogen. Adipocitele provin și din celulele stem mezenchimale. Interesant este că sclerostinul regulator de adipogeneză este sugerat să oprească calcificarea VSMC prin suprimarea cascadei de semnalizare Wnt/b-catenina [25]. Se știe că semnalizarea Wnt/b-catenină în celulele osoase favorizează expresia Runx2 în timp ce suprimă diferențierea adipogenă [26,27]. Având în vedere similitudinile izbitoare dintre celulele formatoare de oase și VSMC-urile transdiferențiate, abordările terapeutice descrise mai sus au fost legate de interferența cu formarea osului [28,29]. Deși, gradul de expresie a genei marker osteo-/condrogenic (adică, Alpl, Spp1, Bglap2) în VSMC transdiferențiate este de 40- ori mai mic comparativ cu cel din osteoblaste [30]. Din acest motiv, va fi imperativ să se verifice dacă dozele acestor medicamente care vizează transdiferențierea VSMC pot fi administrate astfel încât să fie afectată doar calcificarea în sistemul vascular, păstrând în același timp mineralizarea osoasă intactă.
Un alt tip de celulă important în peretele vascular este celulele endoteliale care posedă, de asemenea, plasticitate fenotipică ridicată cunoscută sub numele de tranziție endotelială la mezenchimală (EndMT). Acest fenomen dobândește celule endoteliale cu potențiale multiple de diferențiere față de fibroblaste/miofibroblaste, osteoblaste/osteocite, condrocite și adipocite [31]. Mai multe studii in vitro și in vivo au arătat implicarea EndMT în calcificarea arterială [32–34]. Cu toate acestea, EndMT este reglementată în principal de semnalizarea factorului de creștere transformant (TGF)/proteinei morfogenice osoase (BMP), care joacă, de asemenea, un rol crucial în diferențierea și mineralizarea osteoblastelor prin favorizarea transcripției Runx2 [35,36]. Direcția EndMT în calcificarea arterială pare a fi atractivă, dar din nou, trebuie urmărită cu atenție mineralizarea osoasă fiziologică.
În cele din urmă, stratul exterior al peretelui arterial, numit și adventiția, este găzduit de celule stem rezidente în vase, inclusiv celule Gli1 plus sau progenitoare VSMC. Un declanșator, cum ar fi insuficiența renală cronică, poate induce Gli1 plus migrarea către stratul intim și medial al peretelui vasului, urmată de transdiferențiere osteo-/condrogenă [37]. De asemenea, pericitele, observate în toate straturile peretelui arterial, sunt sugerate a fi un tip de celule stem mezenchimale [38,39]. Pericitele se pot diferenția în osteoblaste, condrocite sau adipocite, în funcție de declanșarea lor [40,41]. În plus, pericitele acționează și ca precursori de macrofage în creier, făcându-le ținte terapeutice interesante pentru tratamentul calcificării arteriale, deoarece ar putea facilita o „curățare” a cristalelor de calciu-fosfat în artera calcificată [42,43]. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe cercetări pentru a caracteriza în continuare comutarea fenotipică a celulelor stem și a pericitelor rezidente în vase, în special în ceea ce privește nivelurile lor de expresie a genelor marker asemănătoare osului față de osteoblaste, starea migrației și gradul de dominanță în procesul de calcificare arterială în comparație cu VSMC și celule endoteliale.
Supliment Cistanche
2. Direcționarea inhibitorilor și stimulatorilor de calcificare circulanți
În timpul calcificării arteriale, are loc și precipitarea pasivă a nivelurilor serice saturate de calciu și fosfat. Cu toate acestea, corpul nostru produce mai mulți inhibitori de calcificare, inclusiv fetuin-A, pirofosfat, proteina matrice Gla (MGP) și osteopontin pentru a evita această precipitare a cristalelor de calciu-fosfat [44]. Din păcate, în prezența unor anumite stări de boală, cum ar fi CKD, diabet, osteoporoză sau forme monogenice de calcifiere arterială, stimulatori circulanți ai calcificării (inclusiv mediatori inflamatori, toxine uremice, niveluri ridicate de fosfat și/sau calciu, niveluri ridicate de glucoză, stres oxidativ). factori) iau mâna de sus [44]. În contextul CKD, pacienților li se administrează în mod obișnuit lianți de fosfat, analogi de vitamina D și calcimimetice pentru a restabili dezechilibrul nivelurilor serice de calciu și fosfat [45]. Cu toate acestea, în ceea ce privește calcificarea arterială, aceste terapii sunt predispuse la eficacitate și complianță scăzute și sunt limitate la pacienții cu IRC doar deoarece hiperfosfatemia și –calcemia sunt rar întâlnite la persoanele cu funcție renală normală (pacienții cu osteoporoză și pacienții cu forme monogenice de calcificare arterială).
Mai multe studii s-au concentrat pe creșterea inhibitorilor de calcificare pentru a aborda procesul de calcificare din peretele vasului. Pirofosfatul este un inhibitor bine-cunoscut de calcificare, deoarece previne încorporarea fosfatului anorganic în cristalele de hidroxiapatită [46]. Sa considerat că administrarea orală de pirofosfat nu este o strategie de tratament adecvată datorită hidrolizei sale de către fosfatazele alcaline intestinale. Cu toate acestea, cercetătorii au arătat că suplimentarea apei de băut cu 0.3 mM de pirofosfat a dus la o reducere semnificativă a calcificării tisulare la șoarecii care suferă de forme monogenice de calcificare a țesutului arterial/conjunctiv (PXE și GACI) [47]. Mai mult, se desfășoară studii clinice în care pirofosfatul (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04868578) este administrat oral pacienților cu PXE. În plus, fosfataza alcalină nespecifică tisulară (TNAP), exprimată de VSMC calcificate, mediază hidroliza pirofosfatului în fosfat anorganic [48]. Recent, grupul nostru de cercetare a furnizat dovezi că inhibitorul TNAP SBI-425 este capabil să inhibe calcificarea medie arterială indusă de warfarină la șobolani, care, totuși, a fost asociată cu efectele secundare ale mineralizării osoase [49]. Acest lucru a fost destul de neașteptat deoarece (i) nivelurile bazale de TNAP sunt de 100-ori mai mari la osteoblaste în comparație cu VSMC [50], sugerând astfel că doza necesară de inhibitor de TNAP ar avea efecte minore asupra osteoblastelor și (ii) studiile efectuate pe șoarecii nu au prezentat efecte secundare asupra mineralizării osoase. Cu toate acestea, trebuie subliniat că este mai fiabil să se măsoare metabolismul osos la șobolani față de șoareci, datorită (i) dimensiunii mici a zonei osoase măsurată la șoareci și (ii) starea osoasă a șobolanilor fiind mai strâns legată. la oameni [51]. În plus, inhibitorul TNAP SBI-425 nu a reușit să oprească dezvoltarea unor calcificări arteriale mai severe într-un model de șobolan CKD indus de adenină [52]. În mod interesant, s-a demonstrat prin experimente in vitro că oprirea calcificării VSMC merge împreună cu o reglare în sus a activității TNAP, în timp ce un efect opus a fost observat în timpul mineralizării osteoblastelor [50]. În plus, TNAP reglează doar 50% din hidroliza pirofosfatului, sugerând că alte fosfataze alcaline pot fi mai importante în procesul de calcificare vasculară indus de CKD [53].
Inhibitorul de calcificare fetuin-A interacționează cu mineralele de fosfat de calciu preformate creând particule de calciproteină. Aceste particule sunt eliminate din circulație prin sistemul reticuloendotelial. Cu toate acestea, în timpul calcificării arteriale, aceste nanoparticule de calciproteină sunt supuse rearanjamentelor în particule mai dens în formă de ac și precipită în artere [54,55]. Mai mult decât atât, nivelurile circulante scăzute de fetuină-A sunt legate de scoruri ridicate de calcificare la pacienții cu BRC aflați pe dializă [56]. Recent, un medicament interesant SNF472 a fost utilizat pentru a ținti calcificarea arterei coronare (studii clinice de fază 2) și calcifilaxia (trial clinic de fază 3) la pacienții cu boală renală în stadiu terminal aflați în hemodializă [57–60]. SNF472 este o formulare intravenoasă de Myo-inozitol hexakisphosphate (IP6), un produs natural de fitat. Acest compus este un medicament promițător, deoarece vizează creșterea și formarea depozitelor solide de calciu (hidroxiapatită), fără a afecta calciul liber, evitând astfel riscul de hipocalcemie și exercitând o eficacitate terapeutică independentă de etiologia calcificării arteriale [61]. Cu toate acestea, un dezavantaj important al SNF472 este timpul său scurt de înjumătățire plasmatică și potența modestă, care este ocolită prin injectarea acestui medicament prin aparatul de dializă în timpul sesiunilor de hemodializă. Acest lucru limitează utilizarea SNF472 pentru pacienții cu BRC stadiul 3-4 care nu fac dializă, dar care dezvoltă deja calcificări cardiovasculare. Din acest motiv, grupul de cercetare al lui Schantl et al. proiectează derivați mai stabili din punct de vedere farmacologic ai IP6 (adică (OEG2)2-IP4) [62]. Cu toate acestea, în ceea ce privește osul, s-a observat un dezechilibru între depunerea de osteoizi și mineralizarea osoasă ulterioară la șobolanii CKD tratați cu (OEG2)2-IP{4- [62]. În plus, cea mai mare doză intravenoasă de SNF472 (600 mg) a redus densitatea minerală osoasă la pacienții cu boală renală în stadiu terminal cu calcificare a arterei coronariene [63], subliniind din nou necesitatea prudenței cu terapiile anti-calcificare arterială în populațiile țintă cu un status osos deja compromis.
În cele din urmă, descriem grupul de inhibitori ai calcificării dependenți de vitamina K. Vitamina K este necesară pentru gama-carboxilarea sau activarea MGP, 6 specific pentru stoparea creșterii (Gas6) și factorii de coagulare care conțin gla, de exemplu, protrombina [64–66]. Deficiența de vitamina K este o caracteristică dominantă în populația BRC și, prin urmare, de asemenea, un factor de risc bine stabilit pentru calcificarea arterială [67,68]. De exemplu, gama-carboxilarea MGP dependentă de vitamina K previne calcificarea arterială prin interferarea cu legarea BMP2 de receptorul său și prin aceasta inhibând transdiferențierea osteo-/condrogenă a VSMC [69]. Studii recente au arătat, de asemenea, că coagularea ar putea juca un rol important în procesul de calcificare arterială. Expunerea pe termen lung la toxine uremice legate de proteine a indus calcificarea în aorta șobolanilor CKD și a fost asociată cu reglarea în sus a căilor de coagulare (adică, calea extrinsecă/intrinsecă de activare a protrombinei) [70]. Acest lucru a fost în concordanță cu rezultatele lui Kapustin și colab., care dezvăluie că factorii de coagulare care conțin Gla protrombina, proteinele C și S au inhibat calcificarea VSMC [66]. În plus, Gas6, un alt inhibitor al calcificării dependent de vitamina K, își exercită efectele anti-calcificare arterială împiedicând celulele endoteliale și VSMC să intre în apoptoză [71]. Efectul morții celulare, asupra vitaminei K, în procesul de calcificare a mediilor arteriale va fi discutat în paragraful următor. Luate împreună, restabilirea stării vitaminei K la pacienții cu BRC ar fi o terapie anti-calcificare arterială valabilă. Cu toate acestea, un studiu controlat randomizat multicentric recent a arătat că retragerea antagoniștilor vitaminei K la pacienții cu hemodializă nu a influențat progresia calcifierii arteriale după 18 luni [71]. Pe de altă parte, există încă o dezbatere cu privire la dacă este sau nu recomandabil/eficient să se administreze suplimente de vitamina K (sub formă de menachinonă- 4 și 7) la pacienții cu BRC și diabet [72–74]. Sunt necesare studii clinice randomizate mai ample, precum și observații mai lungi, pentru a dezvălui efectele de calcificare anti-arterială ale suplimentării cu vitamina K.
Cistanche standardizate
3. Țintirea evenimentelor de moarte celulară în sistemul vascular
Pe lângă transdiferențierea celulelor vasculare și un dezechilibru între factorii pro și anti-calcifieri, moartea VSMC este un proces central în debutul calcificării în sistemul vascular. În mod interesant, moartea VSMC este stimulată la pacienții pediatrici supuși hemodializei, iar inițierea tratamentului cu hemodializă este asociată cu mutarea debutului calcificării arteriale, care începe predializă, în calcificarea evidentă [75]. De asemenea, VSMC-urile umane de cultură expuse la ser de la pacienții uremici au prezentat o moarte extinsă a VSMC [76]. Corpii apoptotici derivați din VSMC, îmbogățiți cu concentrații mari de calciu, sunt eliberați în matricea extracelulară și acționează ca un nidus excelent pentru depunerea cristalelor [77,78]. ADN-ul celular este eliberat de asemenea la moartea VSMC, care s-a demonstrat că inițiază calcificarea arterială prin precipitarea cristalelor de calciu-fosfat în peretele vasului [79]. Chiar dacă (i) Proudfoot și echipa ei au sugerat deja cu peste douăzeci de ani în urmă că moartea VSMC contribuie în mod semnificativ la dezvoltarea calcificării mediilor arteriale [77,78] și (ii) Patel și colab., au arătat că calcificarea VSMC a fost asociată cu o Creșterea cu 50% a apoptozei în timp ce viabilitatea osteoblastelor a rămas neschimbată [30], nu au fost dezvoltate încă tratamente eficiente care să vizeze moartea VSMC fără a impune efecte dăunătoare asupra formării fiziologice a osului. De exemplu, inhibitorul caspazei ZVAD.fmk a inhibat calcificarea în nodulii VSMC umani prin efecte antiapoptotice [77], iar inhibarea caspazei s-a demonstrat, de asemenea, că inhibă maturarea și eliberarea corpurilor apoptotice [80]. Deoarece caspazele îndeplinesc, de asemenea, roluri non-apoptotice implicate în osteogeneză [81,82], iar inhibarea pan-caspazei a dus la modificări semnificative în expresia mai multor gene osteogene [81,83], efectele acestor posibile tratamente de calcificare anti-arterială la nivel a osului necesită investigații suplimentare. În plus față de prevenirea morții celulelor apoptotice, inhibitorii de caspază sunt demonstrate că induc o trecere de la apoptoză la necroză [84,85]. Interesant este că moartea celulelor necrotice este un semn distinctiv binecunoscut al aterosclerozei [86–88]. Corpii apoptotici, caracterizați printr-o integritate păstrată a membranei lor, sunt fagocitați rapid și eficient. Cu toate acestea, clearance-ul afectat al corpurilor apoptotice are ca rezultat necroza secundară care induce ruptura membranei și, prin urmare, scurgeri de calciu și fosfat [87,88]. Deoarece rolul necrozei în calcificarea mediei arteriale nu este încă clar, ar trebui să fiți precauți la utilizarea inhibitorilor de caspază, deoarece acest lucru poate duce la moartea celulelor necrotice și poate declanșa calcificarea.
Absența unor tratamente eficiente care vizează apoptoza VSMC, așa cum este indicată de testul TUNEL substanțial nespecific (adică, metoda de detectare a apoptozei), care se consideră că detectează deteriorarea ADN-ului în general și, prin urmare, detectează și formele non-apoptotice de moarte celulară [89], susține implicarea altor tipuri de moarte celulară în calcificarea arterială. Acest lucru merită un interes suplimentar, mai ales că în ultimii ani au fost identificate mai multe tipuri noi de moarte celulară reglată [90]. Ferroptoza este o formă de moarte celulară reglată, dependentă de fier, în care un exces de fier, în principal fier feros, prin reacția Fenton, induce generarea de radicali liberi. Aceasta, la rândul său, inițiază peroxidarea lipidică a fosfolipidelor care conțin acizi grași polinesaturați, ducând în cele din urmă la acumularea de hidroperoxizi lipidici toxici și deteriorarea membranei [91,92]. Deoarece contribuția peroxidării lipidelor și a feroptozei la bolile vasculare, cum ar fi ateroscleroza [93,94], dar nu încă la calcificarea mediei arteriale, este un fenomen binecunoscut, acesta din urmă trebuie luat în considerare. Administrarea vitaminei E (adică, inhibitor al peroxidării lipidelor membranoase) și a seleniului (adică, co-factor important pentru glutation peroxidaza 4 care detoxifică hidroperoxizii lipidici) sa dovedit deja că inhibă calcificarea în VSMC cultivate [95,96]. În plus, fierul tinde să fie sechestrat în celulele vasculare ale pacienților cu BRC ca urmare a reglării hepcidinei, care degradează feroportina exportatoare de fier și, prin urmare, accelerează producția de radicali hidroxil [97,98]. Interesant este că pacienților cu hemodializă li se administrează fier intravenos pentru a-și atenua deficitul funcțional de fier, favorizând în continuare sechestrarea celulară a fierului. Un efect direct de agravare a calcificării fierului observat in vitro [99] confirmă și mai mult rolul potențial al sechestrării fierului și al peroxidării/feroptozei lipidelor ulterioare.
Utilizarea agenților de captare a radicalilor membranosi lipofili (de exemplu, vitamina E și ferrostatina-1) este o modalitate posibilă de a combate peroxidarea/feroptoza lipidelor. Fascinant, vitamina E exercită funcții de protecție a oaselor [100] și într-un studiu al lui Valanezhad și colab., administrarea de ferostatină-1 la linia celulară de osteoblast MC3T{3-E1, în care a fost indusă ferroptoza, a promovat diferențierea osteoblastelor [101]. De asemenea, tratamentul cu medicamentul antidiabetic metformin a atenuat evenimentele de calcifiere și feroptotice la VSMC și șobolanii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi [102]. În plus, metformina prezintă efecte stimulatoare asupra formării osoase prin promovarea diferențierii osteoblastice parțial prin activarea căii de semnalizare a proteinei kinazei activate de AMP (AMPK) [103,104]. Melatonina a fost publicată anterior pentru a reduce ferroptoza indusă de glucoză ridicată în osteoblaste într-un model in vitro și in vivo de diabet zaharat de tip 2 prin activarea căii de semnalizare Nrf2 [105]. Interesant este că (i) stimularea activității Nrf2 a fost deja sugerată pentru a suprima calcificarea arterială prin reglarea morții VSMC și a transdiferențierii osteogene [106], (ii) melatonina atenuează calcificarea VSMC-urilor cultivate [107] și (iii) studiile clinice care investighează efectul Melatonina pe calcificarea arterei coronare rulează (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03966235 și NCT03967366). Acest lucru, împreună cu capacitatea melatoninei de a îmbunătăți formarea osoasă și de a îmbunătăți leziunile osteoporotice [108–110], propune suplimentarea cu melatonină ca o posibilă strategie terapeutică pentru calcificarea arterială cu o situație câștigătoare pentru pacienții cu metabolism osos perturbat.
Prevenirea unui exces de fier redox-activ labil și sechestrarea fierului celular poate fi, de asemenea, presupusă a fi benefică în procesul patologic de calcifiere arterială, precum și în metabolismul osos perturbat. Se știe că supraîncărcarea cu fier influențează formarea osului prin inhibarea proliferării și diferențierii osteoblastelor și facilitând diferențierea osteoclastelor [111,112]. Tratamentul cu lactoferină, un chelator de fier, a îmbunătățit formarea osoasă și a redus resorbția osoasă [113]. Cu toate acestea, fierul a fost publicat în mod controversat pentru a suprima calcificarea arterială în peretele vasului la șobolanii induși de CKD prin prevenirea transdiferențierii osteo-/condrogenice a VSMC și suprimarea exprimării crescute induse de CKD a transportorului de fosfat Pit-1 [114]. Acest lucru ar putea fi legat de faptul că suplimentarea cu fier la pacienții cu BRC, în primul rând, le restabilește deficitul funcțional de fier și, prin urmare, previne declinul suplimentar al funcției renale: grupul nostru de cercetare a demonstrat că absorbția intestinală a fierului la șobolanii cu BRC a redus semnificativ calcificarea arterială în combinație cu o mai bună conservarea funcției renale [115]. Figura 1 oferă o imagine de ansamblu schematică a proceselor legate de moartea VSMC și interferența acestora cu procesul de mineralizare osoasă.
Figura 1. Dirijarea morții celulelor musculare netede vasculare (VSMC) și a proceselor legate de stresul oxidativ este o modalitate posibilă de a aborda calcificarea medie arterială și efectul acesteia asupra mineralizării osoase. (A) Apoptoza, un tip de moarte celulară dependent de caspază, contribuie la dezvoltarea calcificării mediilor arteriale. Corpii apoptotici acționează ca locuri de nucleare pentru depunerea cristalelor de calciu-fosfat. Inhibitorul de caspază ZVAD.fmk și-a demonstrat eficiența în inhibarea calcificării arteriale, dar poate provoca efecte dăunătoare asupra metabolismului osos, deoarece caspazele joacă un rol important și în mineralizarea fiziologică a osului. (B) Stresul oxidativ, un proces central în debutul calcificării arteriale, fie are ca rezultat generarea de specii reactive de oxigen (ROS) care, la rândul său, conduce la apoptoza și feroptoza, fie reglarea în sus a polimerazei poli(ADP-riboză). -1 (PARP-1) care stimulează transdiferențierea osteogenă a VSMC. Antioxidanții și inhibitorii PARP (de exemplu, minociclina) întâmpină calcificarea arterială, dar respectiv sporesc sau perturbă mineralizarea fiziologică a osului. (C) Un posibil rol al peroxidării lipidelor și feroptozei (adică, un tip de moarte celulară reglată mediată de fier) în calcificarea mediei arteriale. Ambele mecanisme ar putea fi vizate fără a provoca efecte secundare asupra metabolismului osos, cum ar fi metformina, vitamina E și ferrostatina-1 (Fer{-1), care sunt medicamente dovedite că inhibă evenimentele de ferroptoză, prezintă efecte stimulatoare asupra formării osoase. În plus, se știe că administrarea de seleniu inhibă calcificarea VSMC, dar este și un co-factor important al glutation peroxidazei 4 (Gpx4), un regulator important în ferroptoză. (D) Injecțiile intravenoase (IV) de fier la pacienții cu CKD aflați pe dializă și stări inflamatorii determină o reglare în creștere a hepcidinei, care, la rândul său, scade ferroportina (adică, un exportator important de fier) și provoacă sechestrarea intracelulară a fierului. Pe de o parte, acest lucru poate induce peroxidarea lipidelor și feroptoza, iar pe de altă parte, se știe că supraîncărcarea cu fier favorizează un metabolism osos perturbat. Săgeata în sus indică reglarea în sus, în timp ce săgeata în jos indică reglarea în jos.
Cistanche capsule
4. Dirijarea stresului oxidativ în sistemul vascular
Stresul oxidativ, manifestat prin producerea de specii reactive de oxigen (ROS), conduce la progresia calcificării mediilor arteriale prin reglarea morții VSMC și a comutatorului fenotipic osteo-/condrogen [116], așa cum este vizualizat în Figura 1. Prevenirea stresului oxidativ poate astfel se abordează atât moartea VSMC, cât și transdiferențierea osteo-/condrogenă a VSMC. Producția de ROS este întâlnită în mod normal de enzimele antioxidante, dar setările patofiziologice declanșează producția în exces a acestor molecule foarte reactive și, în consecință, homeostazia dezechilibrată a ROS [117]. Acest lucru deschide oportunitatea ca terapia antioxidantă să devină un potențial candidat pentru a contracara stresul oxidativ și, ulterior, calcificarea arterială. Restabilirea echilibrului în formarea oxidanților și a capacității antioxidante ar putea fi benefică și pentru metabolismul osos perturbat, deoarece stresul oxidativ induce apoptoza osteoblastelor și osteocitelor și stă la baza diferențierii pre-osteoclastelor în osteoclaste [118,119]. În timp ce câțiva antioxidanți naturali din surse dietetice, de exemplu, quercetină [120] și diosgenină [121], sau surse non-dietetice, de exemplu, acid rosmarinic [122] și compuși sintetici (de exemplu, tiosulfat de sodiu [123,124] și hidrogen sulfurat [125] ) au arătat proprietăți anti-calcificare atât in vitro, cât și in vivo [126], administrarea altor agenți antioxidanti a dus la efecte controversate. Tempol, pe de o parte, a ameliorat calcificarea arterială într-un model de șobolan CKD prin reducerea ROS într-un studiu realizat de Yamada și colab. [127], în timp ce, pe de altă parte, Bassi și colab., au arătat o creștere a calcificării mediale ca urmare a administrării tempolului [128]. Deși antioxidanții afectează în mod pozitiv homeostazia osoasă prin activarea diferențierii osteoblastelor și reducerea activității osteoclastelor [119], utilizarea antioxidanților ca potențial tratament anti-calcific ar trebui studiată în continuare, cu un accent special pe relația cu metabolismul fiziologic osos. În plus, ca răspuns la stresul oxidativ și deteriorarea ADN-ului, poli(ADP-riboză) [PAR] este sintetizată de polimerazele PAR (PARP) pentru a favoriza repararea ADN-ului [129]. Cu toate acestea, PAR, care este eliberat în matricea extracelulară, promovează procesul arterial patologic de cation de calciu prin stimularea tranziției osteogene a VSMC [130]. Antibioticul minociclină, un inhibitor PARP, a redus dezvoltarea calcificării mediilor arteriale la șobolanii CKD induși de adenină. Din păcate, efectele de calcificare anti-arterială ale minociclinei au mers împreună cu o scădere a grosimii corticale și a densității minerale în oasele membrelor lungi ale animalelor [131]. Într-adevăr, un alt inhibitor de PARP, PJ34, a împiedicat metabolismul osteogen prin reglarea semnalizării BMP-2 [132].
Referințe
1. Nigwekar, SU; Thadhani, R.; Brandenburg, VM Calcifilaxia. Noua Engl. J. Med. 2018, 378, 1704–1714. [CrossRef] [PubMed]
2. Hutcheson, JD; Aikawa, E.; Merryman, WD Potențiale ținte medicamentoase pentru boala calcificată a valvei aortice. Nat. Pr. Cardiol. 2014, 11, 218–231. [CrossRef] [PubMed]
3. Akers, EJ; Nicholls, SJ; Bartolo, BAD Plaque Calcification. Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. 2019, 39, 1902–1910. [CrossRef] [PubMed]
4. Tölle, M.; Reshetnik, A.; Schuchardt, M.; Höhne, M.; van der Giet, M. Arterioscleroza și calcificarea vasculară: Cauze, evaluare clinică și terapie. EURO. J. Clin. Investig. 2015, 45, 976–985. [CrossRef]
5. De Vilder, EY; Vanakker, OM De la diverse la fenomen: patogeneza, diagnosticul și managementul tulburărilor de mineralizare ectopică. Lumea J. Clin. Cazurile 2015, 3, 556–574. [CrossRef]
6. Cho, IJ; Chang, HJ; Parc, HB; Heo, R.; Shin, S.; Shim, CY; Hong, GR; Chung, N. Calcificarea aortică este asociată cu rigidizare arterială, hipertrofie ventriculară stângă și disfuncție diastolică la pacienții vârstnici de sex masculin cu hipertensiune arterială. J. Hipertens. 2015, 33, 1633–1641. [CrossRef]
7. Sigrist, MK; Taal, MW; Bungay, P.; McIntyre, CW Calcificarea vasculară progresivă de peste 2 ani este asociată cu rigidizarea arterială și creșterea mortalității la pacienții cu boală renală cronică în stadiile 4 și 5. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2007, 2, 1241. [CrossRef]
8. Wang, X.-R.; Zhang, J.-J.; Xu, X.-X.; Wu, Y.-G. Prevalența calcificării arterei coronare și asocierea acesteia cu mortalitatea, evenimentele cardiovasculare la pacienții cu boală renală cronică: o revizuire sistematică și meta-analiză. Ren. Eșuează. 2019, 41, 244–256. [CrossRef]
9. Porter, CJ; Stavroulopoulos, A.; Roe, SD; Pointon, K.; Cassidy, MJD Detectarea calcifierii arterelor coronare și periferice la pacienții cu boală renală cronică stadiile 3 și 4, cu și fără diabet. Nefrol. Apelează. Transplant. 2007, 22, 3208–3213. [CrossRef]
10. Benjamin, EJ; Muntner, P.; Alonso, A.; Bittencourt, MS; Callaway, CW; Carson, AP; Chamberlain, AM; Chang, AR; Cheng, S.; Das, SR; et al. Statistici privind bolile de inimă și accident vascular cerebral—Actualizare 2019: un raport de la Asociația Americană a Inimii. Tiraj 2019, 139, e56-e528. [CrossRef]
11. Evenepoel, P.; Opdebeeck, B.; David, K.; D'Haese, PC Axa os-vasculară în boala cronică de rinichi. Adv. Dis. renală cronică. 2019, 26, 472–483. [CrossRef]
12. Singh, A.; Tandon, S.; Tandon, C. O actualizare privind calcificarea vasculară și potențialele terapeutice. Mol. Biol. Rep. 2021, 48, 887–896. [CrossRef]
13. Neven, E.; De Schutter, TM; De Broe, ME; D'Haese, PC Cell Aspecte biologice și fizico-chimice ale calcificării arteriale. Rinichi Int. 2011, 79, 1166–1177. [CrossRef]
14. Shanahan, CM; Crouthamel, MH; Kapustin, A.; Giachelli, CM Calcificarea arterială în boala cronică de rinichi: Roluri cheie pentru calciu și fosfat. Circ. Res. 2011, 109, 697–711. [CrossRef]
15. Opdebeeck, B.; D'Haese, PC; Verhulst, A. Mecanisme moleculare și celulare care induc calcificarea arterială prin sulfat de indoxil și sulfat de P-cresil. Toxine 2020, 12, 58. [CrossRef]
16. Sorokin, V.; Vickneson, K.; Kofidis, T.; Woo, CC; Lin, XY; Foo, R.; Shanahan, CM Rolul plasticității celulelor musculare netede vasculare și interacțiunilor în inflamația peretelui vasului. Față. Imunol. 2020, 11, 599415. [CrossRef]
17. Neven, E.; Dauwe, S.; De Broe, ME; D'Haese, PC; Persy, V. Formarea osului endocondral este implicată în calcificarea mediilor la șobolani și bărbați. Rinichi Int. 2007, 72, 574–581. [CrossRef]
18. Chaturvedi, P.; Chen, NX; O'Neill, K.; McClintock, JN; Moe, SM; Janga, SC Expresia diferențială a miARN în celule și vezicule matriceale în celulele musculare netede vasculare de la șobolani cu boală de rinichi. PLoS ONE 2015, 10, e0131589. [CrossRef]
19. Kapustin, AN; Chatrou, ML; Drozdov, I.; Zheng, Y.; Davidson, SM; Soong, D.; Furmanik, M.; Sanchis, P.; De Rosales, RT; Alvarez-Hernandez, D.; et al. Calcificarea celulelor musculare netede vasculare este mediată de secreția reglată a exozomilor. Circ. Res. 2015, 116, 1312–1323. [CrossRef]
20. Li, W.; Feng, W.; Su, X.; Luo, D.; Li, Z.; Zhou, Y.; Zhu, Y.; Zhang, M.; Chen, J.; Liu, B.; et al. SIRT6 protejează celulele musculare netede vasculare de transdiferențierea osteogenă prin Runx2 în boala cronică de rinichi. J. Clin. Investig. 2022, 132, e150051. [CrossRef]
21. Schelski, N.; Luong, TTD; Lang, F.; Pieske, B.; Voelkl, J.; Alesutan, I. Stimularea dependentă de SGK1-a transdiferențierii osteo-/condrogene a celulelor musculare netede vasculare de către interleukină-18. Pflug. Arc. EURO. J. Physiol. 2019, 471, 889–899. [CrossRef]
22. El, L.; Xu, J.; Bai, Y.; Zhang, H.; Zhou, W.; Cheng, M.; Zhang, D.; Zhang, L.; Zhang, S. MicroARN-103a reglează calcificarea celulelor musculare netede vasculare prin țintirea factorului de transcripție 2 legat de runt în condiții de fosfor ridicat. Exp. Acolo. Med. 2021, 22, 1036. [CrossRef]
23. Wang, L.; Chennupati, R.; Jin, YJ; Li, R.; Wang, S.; Günther, S.; Offermanns, S. YAP/TAZ sunt necesare pentru a suprima diferențierea osteogenă a celulelor musculare netede vasculare. iScience 2020, 23, 101860. [CrossRef]
24. Van den Bergh, G.; Opdebeeck, B.; D'Haese, PC; Verhulst, A. Cercul vicios al rigidității arteriale și calcificarea mediei arteriale. Trends Mol. Med. 2019, 25, 1133–1146. [CrossRef]
25. De Mare, A.; Maudsley, S.; Azmi, A.; Hendrickx, JO; Opdebeeck, B.; Neven, E.; D'Haese, PC; Verhulst, A. Sclerostin ca moleculă de reglare în calcificarea mediilor vasculare și axa os-vasculară. Toxine 2019, 11, 428. [CrossRef]
26. Kang, S.; Bennett, CN; Gerin, I.; Rapp, LA; Hankenson, KD; Semnalizarea Macdougald, OA Wnt stimulează osteoblastogeneza precursorilor mezenchimali prin suprimarea CCAAT/proteina de legare a intensificatorului alfa și receptorul gamma activat de proliferator de peroxizomi. J. Biol. Chim. 2007, 282, 14515–14524. [CrossRef]
27. Bennett, CN; Longo, KA; Wright, WS; Suva, LJ; Lane, TF; Hankenson, KD; MacDougald, OA Reglarea osteoblastogenezei și a masei osoase de către Wnt10b. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2005, 102, 3324–3329. [CrossRef]
28. Xiao, F.; Zhou, Y.; Liu, Y.; Xie, M.; Guo, G. Efectul inhibitor al Sirtuin6 (SIRT6) asupra diferențierii osteogene a celulelor stem mezenchimale din măduva osoasă. Med. Sci. Monit. 2019, 25, 8412–8421. [CrossRef]
29. Zuo, B.; Zhu, J.; Li, J.; Wang, C.; Zhao, X.; Cai, G.; Li, Z.; Peng, J.; Wang, P.; Shen, C.; et al. microARN-103a funcționează ca un microARN mecanosensibil pentru a inhiba formarea osoasă prin țintirea Runx2. J. Minerul de oase. Res. 2015, 30, 330–345. [CrossRef]
30. Patel, JJ; Bourne, LE; Davies, BK; Arnett, TR; MacRae, VE; Wheeler-Jones, CP; Orriss, IR Procese de calcificare diferite în celulele musculare netede vasculare cultivate și osteoblaste. Exp. Cell Res. 2019, 380, 100–113. [CrossRef]
31. Medici, D.; Kalluri, R. Tranziția endotelial-mezenchimală și contribuția sa la apariția fenotipului celulelor stem. Semin. Cancer Biol. 2012, 22, 379–384. [CrossRef] [PubMed]
32. Wu, M.; Tang, R.-N.; Liu, H.; Pan, M.-M.; Liu, B.-C. Cinacalcet ameliorează calcificarea aortică la șobolanii uremici prin suprimarea tranziției endotelial-mezenchimatoase. Acta Pharmacol. Păcat. 2016, 37, 1423–1431. [CrossRef] [PubMed]
33. Vasuri, F.; Valente, S.; Motta, I.; Degiovanni, A.; Ciavarella, C.; Pasquinelli, G. Expresia genetică legată de ETS în arterele femurale sănătoase cu calcificări focale. Față. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 623782. [CrossRef] [PubMed]
34. Sánchez-Duffhues, G.; García de Vinuesa, A.; van de Pol, V.; Geerts, ME; de Vries, MR; Janson, SG; van Dam, H.; Lindeman, JH; Goumans, M.-J.; ten Dijke, P. Inflamația induce tranziția de la endoteliu la mezenchimal și promovează calcificarea vasculară prin reglarea în jos a BMPR2. J. Pathol. 2019, 247, 333–346. [CrossRef] [PubMed]
35. Medici, D.; Potenta, S.; Kalluri, R. Transforming growth factor- 2 promovează tranziția endotelial-mezenchimală mediată de melc prin convergența semnalizării dependente de Smad și independente de Smad. Biochim. J. 2011, 437, 515–520. [CrossRef] [PubMed]
36. Matsubara, T.; Kida, K.; Yamaguchi, A.; Hata, K.; Ichida, F.; Meguro, H.; Aburatani, H.; Nishimura, R.; Yoneda, T. BMP2 Reglează Osterix prin Msx2 și Runx2 în timpul diferențierii osteoblastelor. J. Biol. Chim. 2008, 283, 29119–29125. [CrossRef] [PubMed]
37. Kramann, R.; Goettsch, C.; Wongboonsin, J.; Iwata, H.; Schneider, RK; Kuppe, C.; Kaesler, N.; Chang-Panesso, M.; Machado, FG; Gratwohl, S.; et al. Celulele adventițiale asemănătoare MSC sunt progenitoare ale celulelor musculare netede vasculare și conduc calcificarea vasculară în boala cronică de rinichi. Cell Stem Cell 2016, 19, 628–642. [CrossRef]
38. Boström, K.; Watson, KE; Horn, S.; Wortham, C.; Herman, IM; Demer, LL Expresia proteinei morfogenetice osoase în leziunile aterosclerotice umane. J. Clin. Investig. 1993, 91, 1800–1809. [CrossRef]
39. Andreeva, ER; Pugach, IM; Gordon, D.; Orekhov, AN Rețea subendotelială continuă formată din celule asemănătoare pericitului în patul vascular uman. Tissue Cell 1998, 30, 127–135. [CrossRef]
40. Farrington-Rock, C.; Crofts, NJ; Doherty, MJ; Ashton, BA; Griffin-Jones, C.; Canfield, AE Potențialul condrogen și adipogen al pericitelor microvasculare. Tiraj 2004, 110, 2226–2232. [CrossRef]
41. Diaz-Flores, L.; Gutierrez, R.; Lopez-Alonso, A.; Gonzalez, R.; Varela, H. Pericitele ca sursă suplimentară de osteoblaste în osteogeneza periostală. Clin. Orthop. Relat. Res. 1992, 275, 280–286. [CrossRef]
42. Thomas, WE Macrofagele creierului: Despre rolul pericitelor și celulelor perivasculare. Brain Res. Rev. 1999, 31, 42–57. [CrossRef]
43. Rustenhoven, J.; Smyth, LC; Jansson, D.; Schweder, P.; Aalderink, M.; Scotter, EL; Mee, EW; Faull, RLM; Park, TI; Dragunow, M. Modelarea condițiilor fiziologice și patologice pentru a studia biologia pericitului în funcția și disfuncția creierului. BMC Neurosci. 2018, 19, 6. [CrossRef]
44. Bäck, M.; Aranyi, T.; Cancela, ML; Carracedo, M.; Conceição, N.; Leftheriotis, G.; Macrae, V.; Martin, L.; Nitschke, Y.; Pasch, A.; et al. Inhibitori endogeni ai calcificării în prevenirea calcificării vasculare: o declarație de consens din acțiunea COST EuroSoftCalcNet. Față. Cardiovasc. Med. 2019, 5, 196. [CrossRef]
45. Eckardt, K.-U.; Kasiske, BL KDIGO ghid de practică clinică pentru diagnosticul, evaluarea, prevenirea și tratamentul bolii cronice de rinichi - tulburări minerale și osoase (CKD-MBD). Rinichi Int. Supl. 2009, 76, S1–S130. [CrossRef]
46. Fleisch, H.; Russell, RG; Straumann, F. Efectul pirofosfatului asupra hidroxiapatitei și implicațiile sale în homeostazia calciului. Natura 1966, 212, 901–903. [CrossRef]
47. Dedinszki, D.; Szeri, F.; Kozák, E.; Pomozi, V.; T˝okési, N.; Mezei, TR; Merczel, K.; Letavernier, E.; Tang, E.; Le Saux, O.; et al. Administrarea orală de pirofosfat inhibă calcificarea țesutului conjunctiv. EMBO Mol. Med. 2017, 9, 1463–1470. [CrossRef]
48. Opdebeeck, B.; Orriss, IR; Neven, E.; D'Haese, PC; Verhulst, A. Nucleotidele extracelulare reglează calcificarea arterială prin activarea căilor de semnalizare a receptorilor purinergici, atât independente cât și dependenți. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7636. [CrossRef]
49. Opdebeeck, B.; Neven, E.; Millán, JL; Pinkerton, AB; D'Haese, PC; Verhulst, A. Inhibarea farmacologică a TNAP inhibă eficient calcificarea mediei arteriale într-un model de șobolan cu warfarină, dar merită o analiză atentă a potențialei tulburări de formare/mineralizare fiziologică a osului. Bone 2020, 137, 115392. [CrossRef]
50. Patel, JJ; Zhu, D.; Opdebeeck, B.; D'Haese, P.; Millán, JL; Bourne, LE; Wheeler-Jones, CPD; Arnett, TR; MacRae, VE; Orriss, IR Inhibarea calcificării arteriale mediale și a mineralizării osoase de către nucleotidele extracelulare: Același efect funcțional mediat de mecanisme celulare diferite. J. Cell. Physiol. 2018, 233, 3230–3243. [CrossRef]
51. Allen, MR Modele preclinice pentru cercetarea scheletului: Cât de frecvent utilizate specii imită (sau nu) aspecte ale osului uman. Toxicol. Pathol. 2017, 45, 851–854. [CrossRef] [PubMed]
52. Opdebeeck, B.; Neven, E.; Millán, JL; Pinkerton, AB; D'Haese, PC; Verhulst, A. Calcificarea medie arterială indusă de boala renală cronică la șobolani, prevenită prin suplimentarea nespecifică a țesutului cu substrat al fosfatazei alcaline, mai degrabă decât prin inhibarea enzimei. Pharmaceutics 2021, 13, 1138. [CrossRef]
53. Villa-Bellosta, R.; Wang, X.; Millán, JL; Dubyak, GR; O'Neill, WC Metabolismul extracelular al pirofosfatului și calcificarea în mușchiul neted vascular. A.m. J. Physiol.—Heart Circ. Physiol. 2011, 301, H61–H68. [CrossRef] [PubMed]
54. Heiss, A.; Duchesne, A.; Denecke, B.; Grötzinger, J.; Yamamoto, K.; Renné, T.; Jahnen-Dechent, W. Baza structurală a inhibării calcificării de către glicoproteina alfa 2-HS/fetuina-A. Formarea particulelor de calciproteine coloidale. J. Biol. Chim. 2003, 278, 13333–13341. [CrossRef] [PubMed]
55. Heiss, A.; Eckert, T.; Aretz, A.; Richtering, W.; van Dorp, W.; Schäfer, C.; Jahnen-Dechent, W. Rolul ierarhic al Fetuin-A și proteinelor acide din ser în formarea și stabilizarea particulelor de fosfat de calciu. J. Biol. Chim. 2008, 283, 14815–14825. [CrossRef] [PubMed]
56. Ketteler, M.; Bongartz, P.; Westenfeld, R.; Wildberger, JE; Mahnken, AH; Böhm, R.; Metzger, T.; Wanner, C.; Jahnen-Dechent, W.; Floege, J. Asociația concentrațiilor scăzute de fetuin-A (AHSG) în ser cu mortalitate cardiovasculară la pacienții dializați: un studiu transversal. Lancet 2003, 361, 827–833. [CrossRef]
57. Perelló, J.; Joubert, PH; Ferrer, MD; Canals, AZ; Sinha, S.; Salcedo, C. Primul studiu clinic randomizat la om la voluntari sănătoși și la pacienți cu hemodializă cu SNF472, un nou inhibitor al calcificării vasculare. Br. J. Clin. Pharmacol. 2018, 84, 2867–2876. [CrossRef] [PubMed]
58. Salcedo, C.; Joubert, PH; Ferrer, MD; Canals, AZ; Maduell, F.; Torregrosa, V.; Campistol, JM; Ojeda, R.; Perelló, J. Un studiu clinic de fază 1b randomizat, controlat cu placebo, cu SNF472 la pacienții cu hemodializă. Br. J. Clin. Pharmacol. 2019, 85, 796–806. [CrossRef]
59. Raggi, P.; Bellasi, A.; Bushinsky, D.; Bover, J.; Rodriguez, M.; Ketteler, M.; Sinha, S.; Salcedo, C.; Gillotti, K.; Padgett, C.; et al. Încetinirea progresiei calcificării cardiovasculare cu SNF472 la pacienții aflați în hemodializă. Tiraj 2020, 141, 728–739. [CrossRef]
60. Sinha, S.; Gould, LJ; Nigwekar, SU; Serena, TE; Brandenburg, V.; Moe, SM; Aronoff, G.; Chatoth, DK; Hymes, JL; Miller, S.; et al. Studiul CALCIPHYX: un studiu clinic de fază 3 randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, al SNF472 pentru tratamentul calcifilaxiei. Clin. Kidney J. 2021, 15, 136–144. [CrossRef]
61. Perelló, J.; Ferrer, MD; del Mar Pérez, M.; Kaesler, N.; Brandenburg, VM; Behets, GJ; D'Haese, PC; Garg, R.; Isern, B.; Aur, A.; et al. Mecanismul de acțiune al SNF472, un nou inhibitor al calcificării pentru tratarea calcificării vasculare și a calcifilaxiei. Br. J. Pharmacol. 2020, 177, 4400–4415. [CrossRef]
62. Schantl, AE; Verhulst, A.; Neven, E.; Behets, GJ; D'Haese, PC; Maillard, M.; Mordasini, D.; Phan, O.; Burnier, M.; Spaggiari, D.; et al. Inhibarea calcificării vasculare de către fosfații de inozitol derivatizați cu oligomeri de etilenglicol. Nat. comun. 2020, 11, 721. [CrossRef]
63. Bushinsky, DA; Raggi, P.; Bover, J.; Ketteler, M.; Bellasi, A.; Rodriguez, M.; Sinha, S.; Garg, R.; Perelló, J.; Aur, A.; et al. Efectele Myo-inozitol hexaphosphate (SNF472) asupra densității minerale osoase la pacienții care primesc hemodializă. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2021, 16, 736–745. [CrossRef]
64. Schurgers, LJ; Uitto, J.; Reutelingsperger, CP Carboxilarea dependentă de vitamina K a matricei Gla-proteine: un comutator crucial pentru controlul mineralizării ectopice. Trends Mol. Med. 2013, 19, 217–226. [CrossRef]
65. Danziger, J. Proteine dependente de vitamina K, warfarină și calcificare vasculară. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2008, 3, 1504–1510. [CrossRef]
66. Kapustin, AN; Schoppet, M.; Schurgers, LJ; Reynolds, JL; McNair, R.; Heiss, A.; Jahnen-Dechent, W.; Hackeng, TM; Schlieper, G.; Harrison, P.; et al. Încărcarea cu protrombină a exozomilor derivati din celulele musculare netede vasculare reglează coagularea și calcificarea. Arterioscler. Tromb. Vasc. 2017, 37, e22–e32. [CrossRef]
67. Cranenburg, CE; Schurgers, LJ; Uiterwijk, HH; Beulens, JW; Dalmeijer, GW; Westerhuis, R.; Magdeleyns, EJ; Herfs, M.; Vermeer, C.; Laverman, GD Aportul și statutul de vitamina K sunt scăzute la pacienții cu hemodializă. Rinichi Int. 2012, 82, 605–610. [CrossRef]
68. Holden, RM; Morton, AR; Garland, JS; Pavlov, A.; Ziua, AG; Booth, SL Starea vitaminelor K și D în stadiile 3-5 boli renale cronice. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2010, 5, 590–597. [CrossRef]
69. Malhotra, R.; Burke, MF; Martyn, T.; Shakartzi, HR; Thayer, TE; O'Rourke, C.; Li, P.; Derwall, M.; Spagnolli, E.; Kolodziej, SA; et al. Inhibarea transducției semnalului proteinei morfogenetice osoase previne calcificarea vasculară medială asociată cu deficitul de proteine matricei Gla. PLoS ONE 2015, 10, e0117098. [CrossRef]
70. Opdebeeck, B.; Maudsley, S.; Azmi, A.; De Mare, A.; De Leger, W.; Meijers, B.; Verhulst, A.; Evenepoel, P.; D'Haese, PC; Neven, E. Indoxyl Sulfate și p-Cresyl Sulfate promovează calcificarea vasculară și se asociază cu intoleranța la glucoză. J. Am. Soc. Nefrol. 2019, 30, 751–766. [CrossRef]
71. De Vriese, AS; Caluwé, R.; Pyfferoen, L.; De Bacquer, D.; De Boeck, K.; Delanote, J.; De Surgeloose, D.; Van Hoenacker, P.; Van Vlem, B.; Verbeke, F. Studiu controlat randomizat multicentric al înlocuirii antagonistelor vitaminei K cu rivaroxaban cu sau fără vitamina K2 la pacienții cu hemodializă cu fibrilație atrială: studiul Valkyrie. J. Am. Soc. Nefrol. 2019, 31, 186–196. [CrossRef]
72. Grzejszczak, P.; Kurnatowska, I. Rolul vitaminei K în CKD: este recomandată suplimentarea acesteia la pacienții cu CKD? Presă de sânge pentru rinichi. Res. 2021, 46, 523–530. [CrossRef]
73. Zwakenberg, SR; de Jong, PA; Bartstra, JW; van Asperen, R.; Westerink, J.; de Valk, H.; Slart, RHJA; Luurtsema, G.; Wolterink, JM; de Borst, GJ; et al. Efectul suplimentării menachinone-7 asupra calcifierii vasculare la pacienții cu diabet: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. A.m. J. Clin. Nutr. 2019, 110, 883–890. [CrossRef]
74. Bartstra, JW; Draaisma, F.; Zwakenberg, SR; Lessmann, N.; Wolterink, JM; van der Schouw, YT; de Jong, PA; Beulens, JWJ Tratamentul de șase luni cu vitamina K nu afectează calcificarea arterială sistemică sau densitatea minerală osoasă în diabetul zaharat 2. Eur. J. Nutr. 2021, 60, 1691–1699. [CrossRef]
75. Shroff, RC; McNair, R.; Figg, N.; Skepper, JN; Schurgers, L.; Gupta, A.; Hiorns, M.; Donald, AE; Deanfield, J.; Rees, L.; et al. Dializa accelerează calcificarea vasculară medială în parte prin declanșarea apoptozei celulelor musculare netede. Tiraj 2008, 118, 1748–1757. [CrossRef]
76. Cazaña-Pérez, V.; Cidad, P.; Donate-Correa, J.; Martín-Núñez, E.; López-López, JR; Pérez-García, MT; Giraldez, T.; NavarroGonzález, JF; Alvarez de la Rosa, D. Modularea fenotipică a celulelor musculare netede vasculare aortice umane cultivate prin ser uremic. Față. Physiol. 2018, 9, 89. [CrossRef]
77. Proudfoot, D.; Skepper, JN; Hegyi, L.; Bennett, MR; Shanahan, CM; Weissberg, PL Apoptoza reglează calcificarea vasculară umană in vitro: dovezi pentru inițierea calcificării vasculare de către corpurile apoptotice. Circ. Res. 2000, 87, 1055–1062. [CrossRef]
78. Proudfoot, D.; Skepper, JN; Hegyi, L.; Farzaneh-Far, A.; Shanahan, CM; Weissberg, PL Rolul apoptozei în inițierea calcificării vasculare. Z. Kardiol. 2001, 90, 43–46. [CrossRef]
79. Coscas, R.; Bensussan, M.; Jacob, M.-P.; Louedec, L.; Massy, Z.; Sadoine, J.; Daudon, M.; Chaussain, C.; Bazin, D.; Michel, J.-B. ADN-ul liber precipită in vivo cristale de apatită de fosfat de calciu în peretele arterial. Ateroscleroza 2017, 259, 60–67. [CrossRef]
80. Zhang, J.; Reedy, MC; Hannun, YA; Obeid, LM Inhibarea caspazelor inhibă eliberarea de corpuri apoptotice: Bcl-2 inhibă inițierea formării de corpuri apoptotice în apoptoza indusă de agent chimioterapeutic. J. Cell Biol. 1999, 145, 99–108. [CrossRef]
81. Adamova, E.; Janeckova, E.; Kleparnik, K.; Matalova, E. Caspaze și markeri osteogenici - Screening in vitro a impactului inhibiției. In vitro Cell Dev. Biol 2016, 52, 144–148. [CrossRef] [PubMed]
82. Mogi, M.; Togari, A. Activarea caspazelor este necesară pentru diferențierea osteoblastică. J. Biol. Chim. 2003, 278, 47477–47482. [CrossRef] [PubMed]
83. Janecková, E.; Bíliková, P.; Matalová, E. Potențialul osteogenic al caspazelor legate de osificarea endocondrală. J. Histochem. Citochimia. 2017, 66, 47–58. [CrossRef] [PubMed]
84. Ni, H.-M.; McGill, MR; Chao, X.; Woolbright, BL; Jaeschke, H.; Ding, W.-X. Inhibarea caspazei previne apoptoza indusă de factorul de necroză tumorală și promovează moartea celulelor necrotice în hepatocitele de șoarece in vivo și in vitro. A.m. J. Pathol. 2016, 186, 2623–2636. [CrossRef] [PubMed]
85. Lemaire, C.; Andréau, K.; Souvannavong, V.; Adam, A. Inhibarea activității caspazei induce o trecere de la apoptoză la necroză. FEBS Lett. 1998, 425, 266–270. [CrossRef]
86. Grootaert, MOJ; Moulis, M.; Roth, L.; Martinet, W.; Vindis, C.; Bennett, MR; De Meyer, GRY Moartea celulelor musculare netede vasculare, autofagie și senescență în ateroscleroză. Cardiovasc. Res. 2018, 114, 622–634. [CrossRef]
87. Kawtharany, L.; Bessueille, L.; Issa, H.; Hamade, E.; Zibara, K.; Magne, D. Inflamație și microcalcificare: un cerc vicios fără sfârșit în ateroscleroză? J. Vasc. Res. 2022, 1–14. [CrossRef]
88. Canet-Soulas, E.; Bessueille, L.; Mechtouff, L.; Magne, D. Originea evazivă a calcificării plăcilor aterosclerotice. Față. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 622736. [CrossRef]
89. Mirzayans, R.; Murray, D. TUNEL și alte teste de apoptoză detectează moartea celulară în studiile preclinice? Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 9090. [CrossRef]
90. Galluzzi, L.; Vitale, I.; Aaronson, SA; Abrams, JM; Adam, D.; Agostinis, P.; Alnemri, ES; Altucci, L.; Amelio, I.; Andrews, DW; et al. Mecanismele moleculare ale morții celulare: Recomandări ale Comitetului de nomenclatură privind moartea celulară 2018. Moartea celulară diferă. 2018, 25, 486–541. [CrossRef]
91. Dixon, SJ; Lemberg, KM; Lamprecht, MR; Skouta, R.; Zaitsev, EM; Gleason, CE; Patel, DN; Bauer, AJ; Cantley, AM; Yang, WS; et al. Ferroptoza: O formă dependentă de fier de moarte celulară nonapoptotică. Cell 2012, 149, 1060–1072. [CrossRef]
92. Dixon, SJ; Stockwell, BR Rolul fierului și al speciilor reactive de oxigen în moartea celulelor. Nat. Chim. Biol. 2014, 10, 9–17. [CrossRef]
93. Wu, X.; Li, Y.; Zhang, S.; Zhou, X. Ferroptoza ca o nouă țintă terapeutică pentru bolile cardiovasculare. Theranostics 2021, 11, 3052–3059. [CrossRef]
94. Zhong, S.; Li, L.; Shen, X.; Li, Q.; Xu, W.; Wang, X.; Tao, Y.; Yin, H. O actualizare privind oxidarea lipidelor și inflamația în bolile cardiovasculare. Radic liber. Biol. Med. 2019, 144, 266–278. [CrossRef]
95. Tu, H.; Yang, H.; Zhu, Q.; Li, M.; Xue, J.; Gu, Y.; Lin, S.; Ding, F. Produsele proteice de oxidare avansate induc calcificarea vasculară prin promovarea trans-diferențierii osteoblastice a celulelor musculare netede prin stresul oxidativ și calea ERK. Ren. Eșuează. 2009, 31, 313–319. [CrossRef]
96. Liu, H.; Li, X.; Qin, F.; Huang, K. Seleniul suprimă calcificarea celulelor musculare netede vasculare îmbunătățită de stresul oxidativ prin inhibarea activării căilor de semnalizare PI3K/AKT și ERK și a stresului reticulului endoplasmatic. J. Biol. Inorg. Chim. 2014, 19, 375–388. [CrossRef]
97. Nakanishi, T.; Hasuike, Y.; Otaki, Y.; Kida, A.; Noguchi, H.; Kuragano, T. Hepcidin: Un alt vinovat pentru complicații la pacienții cu boală cronică de rinichi? Nefrol. Apelează. Transplant. 2011, 26, 3092–3100. [CrossRef]
98. Soarele, MEA; Zhang, M.; Chen, SL; Zhang, SP; Guo, CY; Wang, JS; Liu, X.; Miao, Y.; Yin, HJ Influența hiperlipidemiei asupra funcției endoteliale a șoarecilor FPN1 Tek-Cre și efectul de intervenție al tetrametilpirazinei. Celulă. Physiol. Biochim. 2018, 47, 119–128. [CrossRef]
99. Kawada, S.; Nagasawa, Y.; Kawabe, M.; Ohyama, H.; Kida, A.; Kato-Kogoe, N.; Nanami, M.; Hasuike, Y.; Kuragano, T.; Kishimoto, H.; et al. Calcificare indusă de fier în celulele musculare netede vasculare aortice umane prin interleukină-24 (IL{-24), cu/fără TNF-alfa. Sci. Rep. 2018, 8, 658. [CrossRef]
100. Wong, SK; Mohamad, N.-V.; Ibrahim, NI; Chin, K.-Y.; Shuid, AN; Ima-Nirwana, S. Mecanismul molecular al vitaminei E ca agent de protecție a oaselor: o revizuire a dovezilor actuale. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1453. [CrossRef]
101. Valanezhad, A.; Odatsu, T.; Abe, S.; Watanabe, I. Capacitatea de formare osoasă și îmbunătățirea viabilității celulare a celulelor MC3T3-E1 de către Ferrostatin-1 un inhibitor de ferroptoză al celulelor canceroase. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 12259. [CrossRef]
102. Ma, W.-Q.; Soare, X.-J.; Zhu, Y.; Liu, N.-F. Metformina atenuează calcificarea vasculară asociată hiperlipidemiei prin efecte antiferototice. Radic liber. Biol. Med. 2021, 165, 229–242. [CrossRef]
103. Cortizo, AM; Sedlinsky, C.; McCarthy, AD; Blanco, A.; Schurman, L. Acțiuni osteogene ale medicamentului antidiabetic metformin asupra osteoblastelor în cultură. EURO. J. Pharmacol. 2006, 536, 38–46. [CrossRef]
104. Jiating, L.; Buyun, J.; Yinchang, Z. Rolul metforminei asupra diferențierii osteoblastelor în diabetul de tip 2. BioMed Res. Int. 2019, 2019, 9203934. [CrossRef]
105. Ma, H.; Wang, X.; Zhang, W.; Li, H.; Zhao, W.; Soare, J.; Yang, M. Melatonina suprimă ferroptoza indusă de glucoză ridicată prin activarea căii de semnalizare Nrf2/HO-1 în osteoporoza diabetică de tip 2. Oxid. Med. Celulă. Longev. 2020, 2020, 9067610. [CrossRef]
106. Jin, D.; Lin, L.; Xie, Y.; Jia, M.; Qiu, H.; Xun, K. NRF2-a suprimat calcificarea vasculară prin reglarea căii antioxidante în boala cronică de rinichi. FASEB J. 2022, 36, e22098. [CrossRef]
107. Chen, WR; Zhou, YJ; Yang, JQ; Liu, F.; Wu, XP; Sha, Y. Melatonina atenuează depunerea de calciu din celulele musculare netede vasculare prin activarea fuziunii mitocondriale și mitofagiei printr-o cale de semnalizare AMPK/OPA1. Oxid. Med. Celulă. Longev. 2020, 2020, 5298483. [CrossRef]
108. Xu, L.; Zhang, L.; Wang, Z.; Li, C.; Li, S.; Li, L.; Ventilator, Q.; Zheng, L. Melatonina suprimă osteoporoza indusă de deficit de estrogen și promovează osteoblastogeneza prin inactivarea inflamazomului NLRP3. Calcif. ţesut int. 2018, 103, 400–410. [CrossRef] [PubMed]
109. Da, W.; Tao, L.; Wen, K.; Tao, Z.; Wang, S.; Zhu, Y. Rolul protector al melatoninei împotriva pierderii osoase în postmenopauză prin îmbunătățirea secreției de citrat din osteoblaste. Față. Pharmacol. 2020, 11, 667. [CrossRef] [PubMed]
110. MacDonald, IJ; Tsai, H.-C.; Chang, A.-C.; Huang, C.-C.; Yang, S.-F.; Tang, C.-H. Melatonina inhibă osteoclastogeneza și metastazele osoase osteolitice: Implicații pentru osteoporoză. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 9435. [CrossRef] [PubMed]
111. Yamasaki, K.; Hagiwara, H. Excesul de fier inhibă metabolismul osteoblastului. Toxicol. Lett. 2009, 191, 211–215. [CrossRef]
112. Jeney, V. Impactul clinic și mecanismele celulare ale pierderii osoase asociate supraîncărcării cu fier. Față. Pharmacol. 2017, 8, 77. [CrossRef]
113. Hou, J.-M.; Xue, Y.; Lin, Q.-M. Lactoferina bovină îmbunătățește masa osoasă și microstructura la șobolanii ovariectomizați prin calea OPG/RANKL/RANK. Acta Pharmacol. Păcat. 2012, 33, 1277–1284. [CrossRef]
114. Seto, T.; Hamada, C.; Tomino, Y. Efectele supresive ale supraîncărcării cu fier asupra calcificării vasculare la șobolanii uremici. J. Nephrol. 2014, 27, 135–142. [CrossRef]
115. Neven, E.; Corremans, R.; Vervaet, BA; Funk, F.; Walpen, S.; Behets, GJ; D'Haese, PC; Verhulst, A. Efectele renoprotective ale oxihidroxidului sucroferric într-un model de șobolan de insuficiență renală cronică. Nefrol. Apelează. Transplant. 2020, 35, 1689–1699. [CrossRef]
116. Tóth, A.; Balogh, E.; Jeney, V. Reglarea calcificării vasculare prin specii reactive de oxigen. Antioxidanți 2020, 9, 963. [CrossRef]
117. Boraldi, F.; Lofaro, FD; Quaglino, D. Apoptoza în procesul de calcificare extraosoasă. Celulele 2021, 10, 131. [CrossRef]
118. Agidigbi, TS; Kim, C. Specii reactive de oxigen în diferențierea osteoclastelor și țintele farmaceutice posibile ale bolilor osteoclaste mediate de ROS. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 3576. [CrossRef]
119. Domazetovic, V.; Marcucci, G.; Iantomasi, T.; Brandi, ML; Vincenzini, MT Stresul oxidativ în remodelarea osoasă: Rolul antioxidanților. Clin. Case Miner. Bone Metab. 2017, 14, 209–216. [CrossRef]
120. Chang, X.-Y.; Cui, L.; Wang, X.-Z.; Zhang, L.; Zhu, D.; Zhou, X.-R.; Hao, L.-R. Quercetina atenuează calcificarea vasculară prin suprimarea stresului oxidativ la șobolanii cu insuficiență renală cronică indusă de adenină. BioMed Res. Int. 2017, 2017, 5716204. [CrossRef]
121. Manivannan, J.; Barathkumar, TR; Sivasubramanian, J.; Arunagiri, P.; Raja, B.; Balamurugan, E. Diosgenina atenuează calcificarea vasculară la șobolanii cu insuficiență renală cronică. Mol. Celulă. Biochim. 2013, 378, 9–18. [CrossRef]
122. Ji, R.; Soare, H.; Peng, J.; Ma, X.; Bao, L.; Fu, Y.; Zhang, X.; Luo, C.; Gao, C.; Jin, Y.; et al. Acidul rosmarinic exercită un efect antagonist asupra calcificării vasculare prin reglarea căii de semnalizare Nrf2. Radic liber. Res. 2019, 53, 187–197. [CrossRef]
123. Pasch, A.; Schaffner, T.; Huynh-Do, U.; Frey, BM; Frey, FJ; Farese, S. Tiosulfatul de sodiu previne calcificarile vasculare la sobolanii uremici. Rinichi Int. 2008, 74, 1444–1453. [CrossRef]
124. Zhong, H.; Liu, F.; Dai, X.; Zhou, L.; Fu, P. Tiosulfatul de sodiu protejează celulele musculare netede aortice umane de transdiferențierea osteoblastică prin intermediul fosfatului de nivel înalt. Kaohsiung J. Med. Sci. 2013, 29, 587–593. [CrossRef]
125. Aghagolzadeh, P.; Radpour, R.; Bachtler, M.; van Goor, H.; Smith, ER; Lister, A.; Odermatt, A.; Feelisch, M.; Pasch, A. Hidrogenul sulfurat atenuează calcificarea celulelor musculare netede vasculare prin activarea KEAP1/NRF2/NQO1. Ateroscleroza 2017, 265, 78–86. [CrossRef]
126. Chao, C.-T.; Da, H.-Y.; Tsai, Y.-T.; Chuang, P.-H.; Yuan, T.-H.; Huang, J.-W.; Chen, H.-W. Compuși antioxidanti naturali și nenaturali: potențiali candidați pentru tratamentul calcificării vasculare. Moartea celulară Discov. 2019, 5, 145. [CrossRef]
127. Yamada, S.; Taniguchi, M.; Tokumoto, M.; Toyonaga, J.; Fujisaki, K.; Suehiro, T.; Noguchi, H.; Iida, M.; Tsuruya, K.; Kitazono, T. Antioxidantul tempol ameliorează calcificarea arterială medială la șobolanii uremici: Rolul important al stresului oxidativ în patogeneza calcificării vasculare în boala cronică de rinichi. J. Minerul de oase. Res. 2012, 27, 474–485. [CrossRef]
128. Bassi, E.; Liberman, M.; Martinatti, MK; Bortolotto, LA; Laurindo, FRM Acidul lipoic, dar nu tempol, păstrează complianța vasculară și scade calcificarea medială într-un model de elastocalcinoză. Braz. J. Med. Biol. Res. 2014, 47, 119–127. [CrossRef]
129. Luo, X.; Kraus, WL Pe PAR cu PARP: Semnalizarea stresului celular prin poli(ADP-riboză) și PARP-1. Genes Dev. 2012, 26, 417–432. [CrossRef]
130. Wang, C.; Xu, W.; An, J.; Liang, M.; Li, Y.; Zhang, F.; Tong, Q.; Huang, K. Poli (ADP-riboză) polimeraza 1 accelerează calcificarea vasculară prin suprareglarea Runx2. Nat. comun. 2019, 10, 1203. [CrossRef]
131. Muller, KH; Hayward, R.; Rajan, R.; Whitehead, M.; Cobb, AM; Ahmad, S.; Soare, M.; Goldberg, I.; Li, R.; Bashtanova, U.; et al. Poli (ADP-Riboză) leagă răspunsul la deteriorarea ADN-ului și biomineralizarea. Cell Rep. 2019, 27, 3124–3138.e13. [CrossRef] [PubMed]
132. Kishi, Y.; Fujihara, H.; Kawaguchi, K.; Yamada, H.; Nakayama, R.; Yamamoto, N.; Fujihara, Y.; Hamada, Y.; Satomura, K.; Masutani, M. Inhibitorul PJ34 PARP suprimă diferențierea osteogenă în celulele stem mezenchimale de șoarece prin modularea căii de semnalizare BMP-2. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 24820–24838. [CrossRef] [PubMed]
Astrid Van den Branden, Anja Verhulst, Patrick C. D'Haese și Britt Opdebeeck
Laboratorul de Fiziopatologie, Departamentul de Științe Biomedicale, Universitatea din Antwerp, 2610 Anvers, Belgia; astrid.vandenbranden@uantwerpen.be (AVdB);
anja.verhulst@uantwerpen.be (AV); patrick.dhaese@uantwerpen.be (PCD)
