Partea întâi Disfuncția celulelor endoteliale și riscul cardiovascular crescut la pacienții cu boală cronică de rinichi

Abstract

Endoteliul este considerat a fi gardianul peretelui vasului, menținând și reglând integritatea vasculară. La pacienții cu boală cronică de rinichi, funcțiile protectoare ale celulelor endoteliale sunt afectate din cauza mediului proinflamator, protrombotic și uremic cauzate de scăderea funcției renale, adăugând la creșterea complicațiilor cardiovasculare la această populație vulnerabilă de pacienți. În această revizuire, discutăm despre funcționarea celulelor endoteliale în condiții sănătoase și contribuția disfuncției celulelor endoteliale la bolile cardiovasculare. În plus, rezumăm modificările fenotipice ale endoteliului la pacienții cu boli renale cronice și relația dintre disfuncția celulelor endoteliale și riscul cardiovascular în boala renală cronică. De asemenea, revizuim mecanismele care stau la baza modificărilor endoteliale în boala cronică de rinichi și luăm în considerare potențialele intervenții farmacologice care pot ameliora sănătatea endotelială.

Cuvinte cheie

ateroscleroză, boli cardiovasculare, boli renale cronice, celule endoteliale, rigiditate vasculară.

Click aici pentru a cumpara suplimentul Cistanche

RISC CARDIOVASCULAR CREȘT ÎN BOALA CRONICĂ DE RINCHI

Boala renală cronică (IRC) este definită de afectarea rinichilor sau de o funcție redusă de filtrare a rinichilor (rata de filtrare glomerulară<60 mL/minute per 1.73 m²) for a period beyond 3 months that affects health.1 With a global prevalence of ≈13.4%,2 CKD imposes a serious burden on our socioeconomic and healthcare system. CKD is a progressive disease, classified into stages 1 to 5 based on the reduction in kidney function (Figure 1A).1 In end-stage kidney disease (CKD stage 5: glomerular filtration rate <15 mL/minute per 1.73 m²), patients require kidney support therapy as dialysis or kidney transplantation to replace the failing kidney function.

De notat, pacienții cu BRC moderată până la avansată prezintă un risc cardiovascular crescut în comparație cu populația generală și cu pacienții cu BRC ușoară, cu o rată estimată de filtrare glomerulară mai mică și albuminurie mai mare identificată ca factori de risc pentru toate cauzele și mortalitatea cardiovasculară, independent de tradiționalele cardiovasculare. factori de risc.5,6 În general, 33,3% până la 37,1% dintre pacienții cu CKD3(a/b) și 39,9% dintre pacienții cu CKD4 mor din cauza bolilor cardiovasculare (BCV), comparativ cu 21,7% până la 26% din populația generală (Figura 1B). 3 Pentru pacienții cu boală renală în stadiu terminal cu vârsta cuprinsă între 25 și 34 de ani, mortalitatea anuală este chiar crescută de 500 până la 1000 de ori în comparație cu martorii de vârstă similară cu funcție renală sănătoasă și este comparabilă cu 85-ani din populația generală, subliniind sarcina cardiovasculară mare în CKD.6

În populația generală, infarctul miocardic și evenimentele cerebrovasculare sunt cele mai importante cauze cardiovasculare de deces, care stau la baza ≈75% din toate decesele legate de BCV (Figura 1C).4 De asemenea, la pacienții cu CKD5 dializați (CKD5D), aceste tipuri de BCV rămân importante deoarece reprezintă 45 la sută (infarct miocardic) și 13 la sută (evenimente cerebrale vasculare) din decesele cauzate de cauze cardiovasculare, deși cu o responsabilitate comună de ≈58 la sută din toate decesele asociate bolilor cardiovasculare, ele sunt reduse în importanță relativă în comparație cu cea generală. populatie. În schimb, pacienții cu CKD5D prezintă o creștere relativă a morții subite cardiace și a insuficienței cardiace, fiind responsabili pentru 28% și 9% din toate decesele asociate bolilor cardiovasculare, comparativ cu 2% și 7% observate în populația generală (Figura 1C).4 relevă o creştere mare, mai ales a riscului de moarte subită cardiacă în CKD avansată.4

1. Ateroscleroza si infarctul miocardic

Principala cauză de bază atât a infarctului miocardic, cât și a accidentului vascular cerebral este ateroscleroza, o boală inflamatorie determinată de lipide a arterelor de dimensiuni medii până la mari, care declanșează dezvoltarea leziunilor aterosclerotice. ruptura sau eroziunea plăcii.7,8 Pacienții cu CKD3-5D prezintă o prevalență crescută a leziunilor aterosclerotice subclinice în comparație cu populația generală, cu o creștere mai mare a stadiilor mai avansate de CKD după ajustarea pentru sex, vârstă și diabet. 9,10 În plus, în comparație cu pacienții fără progresie a BRC, pacienții cu progresie a BRC peste 24 de luni au prezentat mai frecvent și o progresie a leziunilor aterosclerotice detectate ecografic.10,11 După infarct miocardic acut, pacienții cu BRC prezintă o supraviețuire redusă în timp. comparativ cu pacienții non-CKD, cu un risc crescut de deces, precum și evenimente cardiace non-fatale cu creșterea stadiului CKD.12

2. Moarte subită cardiacă și cardiomiopatie uremică

În populația generală, boala coronariană este responsabilă pentru 80% din decesele subite cardiace.13 Creșterea disproporționată a morții subite cardiace la pacienții cu CKD avansat sugerează diferențe în fiziopatologia și cauzele pe măsură ce funcția renală scade. Hipertrofia ventriculară stângă este asociată semnificativ cu un risc crescut de moarte subită cardiacă în populația generală14 și poate fi cauzată de preîncărcare cardiacă (supraîncărcare de volum intravascular), postîncărcare cardiacă (supraîncărcare de presiune) sau factori independenți de postîncărcare/preîncărcare.15 Pacienții cu BRC. prezentă mai frecvent cu hipertrofia ventriculară stângă, cu o prevalență de până la 40 la sută și chiar 75 la sută la pacienții cu CKD5D.16 Împreună cu fibroza cardiacă, hipertrofia ventriculară stângă este unul dintre semnele distinctive ale cardiomiopatiei uremice și poate declanșa tulburări electrice cardiace și letale. aritmii.15

Cistanche tubulosa

3. Disfuncția endotelială (celulară) ca factor care contribuie la riscul cardiovascular

Un factor principal care contribuie la creșterea riscului cardiovascular este disfuncția celulelor endoteliale, care cuprinde o serie întreagă de modificări dezadaptative ale fenotipului funcțional al celulelor endoteliale asociate cu risc cardiovascular crescut. Acest termen a fost sugerat într-o revizuire excelentă de către Gimbrone și colab.17 pentru a oferi o distincție față de termenul mai restrâns „disfuncție endotelială”, care de obicei a fost folosit pentru a se referi la anomalii endoteliale care declanșează o reducere a biodisponibilității oxidului nitric și relaxarea vasculară asociată. Există o eterogenitate endotelială semnificativă în arborele vascular, de exemplu, atunci când se compară arterele cu venele, precum și microvascularizarea (inclusiv arterele conductelor elastice și musculare mari) față de microvasculatură (inclusiv capilarele, arteriolele și venulele) și ambele. disfuncția celulelor endoteliale la nivel macro și microvascular contribuie la creșterea riscului cardiovascular. În această revizuire, discutăm contribuția disfuncției celulelor endoteliale la BCV, cu un accent special pe pacienții cu BRC. Examinăm constatările privind mecanismele moleculare care stau la baza disfuncției celulelor endoteliale în CKD, precum și discutăm impactul intervențiilor farmacologice.

DISFUNCȚIA CELULUI ENDOTELIALE CA CONTRIBUTOR LA RISCUL CARDIOVASCULAR

1. Disfuncția celulelor endoteliale și riscul aterosclerotic

Stratul de celule endoteliale al sistemului vascular oferă o barieră semipermeabilă care permite un schimb reglat de fluide, molecule și celule și joacă un rol important în menținerea sănătății vasculare (Figura 2). Disfuncția celulelor endoteliale macrovasculare este un eveniment precoce în dezvoltarea leziunilor aterosclerotice. Pe de o parte, este influențată de factori hemodinamici: în zonele arterelor rezistente la ateroscleroză, un flux sanguin laminar contribuie la un fenotip protector al celulelor endoteliale. Cu toate acestea, regiunile vasculare arteriale predispuse la ateroscleroză sunt expuse la un flux sanguin perturbat, oscilator și la un stres de forfecare mediu scăzut în timp asociat, care induc stres oxidativ, modificări fenotipice endoteliale și modificări ale joncțiunii celulare, precum și turnover-ul celulelor endoteliale (așa cum s-a discutat). mai detaliat în recenzia lui Gimbrone et al17). În plus, declanșatorii inflamatori, cum ar fi citokinele proinflamatorii, oxLDL (proteina oxidată cu densitate scăzută), precum și diferiți factori de risc cardiovascular, cum ar fi tulburările metabolice și fumatul, contribuie la disfuncția celulelor endoteliale. De asemenea, întinderea excesivă a vaselor de sânge poate declanșa permeabilitatea endotelială, răspunsuri inflamatorii și stres oxidativ.18 Combinată, aceasta declanșează semnalizarea proinflamatoare în celulele endoteliale cu o reglare în sus a citokinelor proinflamatorii (de exemplu, IL [interleukina]-1, IL{ {8}}), chemokine (de exemplu, ligandul 2 al chemokinei cu motiv CC) și moleculele de adeziune a leucocitelor endoteliale (VCAM-1 [molecula de adeziune a celulelor vasculare 1], ICAM-1 [molecula de adeziune intercelulară 1] , P-selectină), reduce producția endotelială de oxid nitric ateroprotector și crește permeabilitatea endotelială. Ca urmare, leucocitele inflamatorii sunt recrutate, aderă la endoteliul inflamat și se infiltrează în peretele vascular, unde împreună cu lipidele acumulate contribuie la dezvoltarea și progresia leziunilor aterosclerotice.7 Fenotipul ateroprotector al endoteliului este reglat de factorii de transcripție maeștri. ca KLF (factor asemănător Kruppel)-2, KLF-4 și NRF (factorul nuclear eritroid 2-factor înrudit)-2, în timp ce NF-kB (factorul nuclear-κB ) este un factor cheie de transcripție care conduce la inflamația endotelială.17 Mai mult, celulele endoteliale demonstrează o dediferențiere și o eterogenitate crescută în timpul progresiei aterosclerozei, cu semne de tranziție de la endoteliu la mezenchimal. Tranziția de la endoteliu la mezenchimal este caracterizată prin dobândirea funcțiilor celulelor mezenchimale ca producție de ECM (matrice extracelulară) și este determinată în principal de factorii de transcripție Snail, Slug și Twist1. Amploarea sa a fost asociată cu severitatea plăcilor de ateroscleroză în arterele umane19,20, iar studiile pe animale care investighează regulatorii cheie ai tranziției endoteliale la mezenchimat au sugerat un rol important în progresia plăcii20 și calcifierea21, așa cum sa discutat în detaliu într-o revizuire excelentă. de Souilhol et al.22

De remarcat, disfuncția celulelor endoteliale nu contribuie doar la inițierea, progresia și destabilizarea plăcii cu ruptura ulterioară a plăcii, ci și la eroziunea plăcii aterosclerotice, care se așteaptă să fie responsabilă pentru o treime din sindroamele coronariene acute. Aici, activarea cronică a endoteliului de grad scăzut de către liganzii TLR (receptor de tip toll)-2 combinată cu apoptoza celulelor endoteliale și catabolismul componentelor membranei bazale pot declanșa detașarea celulelor endoteliale cu formarea ulterioară de tromb pe zona denudată.8

2. Disfuncția celulelor endoteliale și riscul trombotic

Un strat endotelial sănătos, funcțional la nivel macro- și microvascular este crucial în reglarea hemostazei și interferează atât la nivelul hemostazei primare, cât și la cele secundare pentru a preveni activarea nedorită a trombocitelor și coagularea (Figura 2). La nivelul hemostazei primare, endoteliul determină o inhibare puternică a trombocitelor prin secreția continuă de oxid nitric (NO) și prostaciclină determinând o creștere a nivelurilor intraplachetare de cGMP (guanozin monofosfat ciclic) și, respectiv, cAMP (adenozin monofosfat ciclic).23 Pentru a preveni. activarea trombocitelor prin ATP și ADP extracelular, stratul endotelial exprimă CD39 și CD73, exonucleaze care convertesc ATP și ADP în adenozină, un inhibitor plachetar care prin creșterea nivelului de cAMP plachetar crește pragul de activare al trombocitelor.24 În plus, glicocalixul endotelial respinge trombocitele sarcina sa negativă și ca atare ajută la prevenirea aderenței trombocitelor.25,26 La nivelul hemostazei secundare, în glicocalix, proteoglicanii sulfat de heparan se leagă și promovează activitatea ATIII (antitrombină III), un inhibitor puternic al factorilor multipli de coagulare. inclusiv trombina, FIXa, FXa, FXIa și FXIIa.26,27 În plus, celulele endoteliale exprimă TFPI (inhibitor al căii factorului de țesut), o serin protează care, așa cum sugerează și numele, interferează cu coagularea indusă de TF (factor tisular) și, prin urmare, limitează activitatea căii extrinseci.27 Alături de TFPI, celulele endoteliale exprimă constitutiv trombomodulină, o proteină legată de membrană care captează trombina din circulație și la legarea crește afinitatea trombinei pentru proteina C anticoagulantă. Împreună cu proteina S, activată proteina C dezactivează FVa şi FVIIIa.27

La tulburări ale metabolismului lipidic, inflamație, stres oxidativ și stres de forfecare fiziopatologic, se dezvoltă disfuncția celulelor endoteliale, caracterizată printr-o diminuare a proprietăților antitrombotice și antiinflamatorii și degradarea glicocalixului. Concomitent, endoteliul disfuncțional capătă caracteristici proinflamatorii și protrombotice (Figurile 3 și 4).27 Ca urmare, producția de NO și prostaciclină scade, în timp ce secreția de molecule protrombotice și proinflamatorii precum vWF (factorul von Willebrand) și chemokine cu motiv CC. ligand 2 crește.27 În plus, expresia trombomodulinei este puternic reglată în jos la disfuncția celulelor endoteliale, rezultând o reglare în jos a activării proteinei C, în timp ce expresia TF este reglată în sus, favorizând activarea coagulării.27 Deja în fazele incipiente ale aterogenezei, neutrofilul capcanele extracelulare sunt implicate în disfuncția celulelor endoteliale și alimentează răspunsul tromboinflamator.28

Una peste alta, aceste răspunsuri protrombotice și proinflamatorii ale endoteliului disfuncțional spirală scapă de sub control, creând un cerc vicios în care disfuncția celulelor endoteliale progresează și integritatea vasculară este pierdută, rezultând un risc trombotic puternic crescut.

3. Disfuncție endotelială, Vasorelaxare redusă, Rigiditate vasculară crescută și Risc cardiovascular

Îmbătrânirea precum și remodelarea patofiziologică a peretelui vascular de către factorii de risc cardiovascular (de exemplu, hipertensiune arterială, diabet, boli de rinichi) induce rigidizarea arterială, care reduce complianța arterială și crește forfecarea pulsativă și presiunea asupra sistemului vascular. La nivel structural, rigiditatea arterială se caracterizează prin depunerea de colagen și degradarea elastinei în ECM.29 În plus, tonusul celulelor musculare netede vasculare (VSMC) și disfuncția endotelială influențează reactivitatea vasculară, cu o capacitate de relaxare afectată a VSMC, precum și un endoteliu redus. -vasorelaxarea dependentă contribuind la rigiditatea arterială. Celulele endoteliale joacă un rol important în vasorelaxare prin producerea de NO de către eNOS (NO sintaza endotelială; Figura 2), producția și/sau biodisponibilitatea redusă de NO sau alte substanțe vasodilatatoare reducând capacitatea de relaxare vasculară (Figura 5).

Standardul de aur pentru cuantificarea rigidității arteriale este analiza debitului sanguin, măsurată ca viteza undei pulsului (PWV, analizată ca PWV carotido-femurală sau PWV brahial-gleznă). Alternativ, forma formei de undă a presiunii arteriale (analiza undelor de puls) oferă perspective asupra rigidității arteriale prin cuantificarea indicelui de creștere. Funcția endotelială în ceea ce privește răspunsurile vasodilatatoare poate fi măsurată fie invaziv, fie neinvaziv în arterele coronare epicardice, arterele conductelor periferice (analizând dilatația mediată de flux [FMD] a arterei brahiale ca standard de aur), sau în microvascularizația coronară sau periferică ( Figura 6). S-a raportat că disfuncția endotelială periferică și coronariană se corelează între ele,30,32, deși alții au raportat corelații destul de modeste între disfuncția endotelială periferică și coronariană și au sugerat o reflectare potențială a diferitelor patologii sau paturi vasculare.33 În plus, în timp ce PWV și augmentarea s-a demonstrat că indicele se corelează bine, acesta nu a fost întotdeauna cazul pentru indicele de augmentare și „indicele de hiperemie reactivă” ca citire funcțională endotelială neinvazivă în periferie, posibil datorită impactului altor factori decât funcția endotelială asupra rigidității vasculare.34

Rigiditatea vasculară este un marker de prognostic precoce al bolii coronariene.35 Rigiditatea vasculară crește sarcina asupra inimii; îndeamnă o cerere mai mare de energie pentru ejecția cardiacă și declanșează hipertrofia cardiacă.29 Cu o rigiditate arterială crescută fiind asociată cu o funcție Windkessel redusă (adică, o reducere a capacității de tamponare elastică necesară pentru a amortiza fluctuațiile tensiunii arteriale), rigiditatea arterială impune și o creștere pulsatilitate asupra microcirculației și întindere ciclică îmbunătățită pe celulele endoteliale. Recent, s-a demonstrat că acesta din urmă declanșează secreția proteinei GAS6 (specific stopului creșterii 6) de către celulele endoteliale cu semnalizare ulterioară proinflamatoare GAS6/Axl în monocite și transformarea lor în macrofage și celule dendritice. După cum se arată într-un model de șoarece de remodelare aortică cronică indusă de angiotensină II, aceasta a contribuit apoi la inflamația vasculară și a rinichilor,36,37 legând rigiditatea arterială de deteriorarea suplimentară a organelor terminale.

Deoarece disfuncția endotelială este un eveniment precoce în BCV care precede complicațiile macrovasculare, de asemenea, analizele funcționale endoteliale în ceea ce privește reglarea tonusului vascular au fost intens studiate pentru o capacitate predictivă a riscului cardiovascular dincolo de factorii tradiționali de risc cardiovascular. În mai multe studii, disfuncția endotelială macro și microvasculară ar putea prezice în mod independent evenimentele cardiovasculare la pacienții cu risc de boală coronariană.31 De exemplu, în legătură cu reactivitatea endotelială a arterelor conducte (microvasculatură), funcția endotelială medie până la scăzută înregistrată de FMD arterei brahiale a fost asociată cu un risc crescut de evenimente cardiace la pacienții cu boală arterială periferică supuși unei intervenții chirurgicale vasculare.38 De asemenea, la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică, disfuncția endotelială analizată prin FMD brahială și radială a fost asociată cu evenimente cardiace viitoare sau cu mortalitate.39–41 Alții au arătat. funcția endotelială sănătoasă înregistrată de FMD brahială la indivizi aparent sănătoși pentru a avea ca rezultat o supraviețuire semnificativ mai mare pe parcursul unui 5-an de urmărire, chiar și după ajustarea pentru factorii de risc tradiționali.42,43 Astfel, disfuncția celulelor endoteliale poate adăuga informații importante. asupra riscului cardiovascular dincolo de factorii de risc tradiționali.30 ​​De remarcat, această valoare a analizei disfuncției endoteliale pentru predicția riscului cardiovascular pare să fie influențată de cohorta de pacienți analizată, deoarece alții nu au putut confirma o valoare de predicție a riscului cardiovascular pentru analiza bazată pe FMD a disfuncției endoteliale. într-o cohortă de vârstnici, potențial din cauza complianței arteriale reduse (adică capacitatea vasculară de a se extinde la creșterea presiunii) la subiecții vârstnici.44 Cu toate acestea, acest studiu a raportat o asociere a disfuncției endoteliale microvasculare periferice cu risc cardiovascular crescut, așa cum se discută în următorul paragraf mai detaliat.

Pudra de Cistanche

4. Disfuncție microvasculară și risc cardiovascular

În timp ce arterele mai mari sunt afectate predominant de modificările aterosclerotice, disfuncția microvasculară - rețeaua de arteriole, capilare și venule care permit perfuzia tisulară - este diferită. Disfuncția microvasculară (MVD) se poate dezvolta la nivelul microcirculației coronariene precum și la periferie în absența sau prezența bolii arterelor obstructive a vaselor mai mari. Dezvoltarea MVD este multifactorială și poate fi rezultatul unor modificări funcționale sau structurale sau o combinație a acestora, în funcție de boala de bază. În ceea ce privește modificările funcționale, răspunsurile vasodilatatoare afectate – cel puțin parțial dependente de endoteliu – stau la baza MVD. În plus, creșterile nivelurilor de substanțe vasoconstrictoare în combinație cu răspunsul îmbunătățit la acești stimuli au fost implicate în MVD, contribuind la apariția spasmelor vasculare. Modificările structurale asociate cu MVD cuprind îngustarea luminală a microvasculaturii din cauza remodelării vasculare adverse și a fibrozei perivasculare; compresie microvasculară; rarefacție microvasculară care are ca rezultat o pierdere a arborilor microvasculari coerenți (capilare, arteriole mici și venule); şi microembolizarea materialului aterosclerotic şi trombotic.45–48

În ceea ce privește disfuncția endotelială macrovasculară, și disfuncția endotelială microvasculară a fost asociată cu riscul cardiovascular.49 Acesta a fost, de exemplu, cazul într-un studiu prospectiv bazat pe populație, în care disfuncția endotelială microvasculară periferică, dar nu analiza funcției endoteliale mediată de FMD a arterelor conducte. — corelat cu evenimente cardiovasculare (infarct miocardic, accident vascular cerebral sau deces) la pacienții vârstnici pe parcursul a 5 ani de urmărire, chiar și dincolo de factorii majori de risc cardiovascular din scorul de risc Framingham.44 Pe aceeași linie, disfuncția endotelială microvasculară periferică a prezis inima ischemică boala și chiar au avut rezultate mai bune în predicția viitoare a riscului cardiovascular în boala coronariană neobstructivă în comparație cu alte scoruri de risc.50 De asemenea, disfuncția endotelială arteriolar retinian a prezis în mod independent MACE la pacienții cu sau cu risc crescut de boală coronariană.51

De asemenea, despre insuficiența cardiacă, atât pacienții cu insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție a ventriculului stâng redus, cât și pacienții cu insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție păstrată prezintă disfuncție microvasculară. În cazul insuficienței cu fracție de ejecție redusă a ventriculului stâng, analiza funcției endoteliale microvasculare periferice a fost asociată cu o rată crescută a evenimentelor legate de IC.52 Pacienții cu insuficiență cardiacă cu fracțiune de ejecție păstrată prezenti atât cu disfuncție a vasului mare, cât și cu disfuncție microvasculară.53 Mai mult, ei prezintă o reducere a densității microvasculare cardiace54, precum și o creștere a markerilor disfuncției celulelor endoteliale în biopsiile miocardice, inclusiv reglarea în sus a moleculelor de adeziune endotelială (E-selectin, ICAM-1), regulatori pro-oxidativi (NOX{{{ 7}}) și decuplarea eNOS.55 S-a propus ca disfuncția microvasculară coronariană să contribuie la rigidizarea peretelui cardiac și la disfuncția diastolică la pacienții cu insuficiență cardiacă cu fracțiune de ejecție conservată. Cu toate acestea, dacă aceasta implică o relație de cauzalitate reală sau mai degrabă o asociere non-cauzală între disfuncția microvasculară coronariană și insuficiența cardiacă cu fracția de ejecție conservată rămâne dezbătută.56,57 De remarcat, disfuncția microvasculară coronariană poate avea și un rol fiziopatologic și prognostic în alte tipuri de BCV, pentru care ne referim la o excelentă recenzie recentă a lui Del Buono et al.46

Herba Cistanche și extract de Cistanche

5. Disfuncția celulelor endoteliale și îmbătrânirea vasculară

Disfuncția celulelor endoteliale cu capacitatea redusă de vasodilatație endotelială a crescut inflamația și permeabilitatea și proprietățile protrombotice îmbunătățite, toate descrise mai sus, este un semn distinctiv important al îmbătrânirii vasculare. Disfuncția celulelor endoteliale nu este observată numai în macrocirculație, dar contribuie și la disfuncția microvasculară la îmbătrânire. Îmbătrânirea vasculară este, de asemenea, caracterizată prin modificări funcționale și structurale ale peretelui vascular și adventiția prin procese de ex. inflamație, calcificare vasculară și remodelare ECM, care contribuie în continuare la creșterea rigidității vasculare și a riscului cardiovascular.58

REFERINȚE

1. Inker LA, Astor BC, Fox CH, Isakova T, Lash JP, Peralta CA, Kurella Tamura M, Feldman HI. Comentariu KDOQI SUA privind ghidul de practică clinică KDIGO din 2012 pentru evaluarea și managementul CKD. Am J Rinichi Dis. 2014;63:713–735. doi: 10.1053/j.ajkd.2014.01.416

2. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, Hirst JA, O-Callaghan CA, Lasserson DS, Hobbs FDR. Prevalența globală a bolii cronice de rinichi - o revizuire sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2016;11:e0158765. doi: 10.1371/journal.pone.0158765

3. Thompson S, James M, Wiebe N, Hemmelgarn B, Manns B, Klarenbach S, Tonelli M; Alberta Kidney Disease Network. Cauza decesului la pacienții cu funcție renală redusă. J Am Soc Nephrol. 2015;26:2504–2511. doi: 10.1681/ASN.2014070714

4. Roberts MA, Polkinghorne KR, McDonald SP, Ierino FL. Tendințe seculare ale ratelor mortalității cardiovasculare ale pacienților care primesc dializă în comparație cu populația generală. Am J Rinichi Dis. 2011;58:64–72. doi: 10.1053/j.ajkd.2011.01.024

5. van der Velde M, Matsushita K, Coresh J, Astor BC, Woodward M, Levey A, de Jong P, Gansevoort RT, Matsushita K, Coresh J, et al; Consorțiul de prognoză a bolilor renale cronice. Rata de filtrare glomerulară estimată mai mică și albuminuria mai mare sunt asociate cu toate cauzele și mortalitatea cardiovasculară. O meta-analiză colaborativă a cohortelor de populație cu risc ridicat. Rinichi Int. 2011;79:1341–1352. doi 10.1038/ki.2010.536

6. Jankowski J, Floege J, Fliser D, Bohm M, Marx N. Boala cardiovasculară în boala cronică de rinichi: perspective patofiziologice și opțiuni terapeutice. Circulaţie. 2021;143:1157–1172. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050686

7. Weber C, Noels H. Atherosclerosis: current pathogenesis and therapeutic options. Nat Med. 2011;17:1410–1422. doi: 10.1038/nm.2538

8. Quillard T, Franck G, Mawson T, Folco E, Libby P. Mecanisme de eroziune a plăcilor aterosclerotice. Curr Opin Lipidol. 2017;28:434–441. doi: 10.1097/MOL.0000000000000440

9. Betrui A, Martinez-Alonso M, Arcidiacono MV, Cannata-Andia J, Pascual J, Valdivielso JM, Fernández E; Anchetatorii de la Studiul NEFRONA. Prevalența ateromatozei subclinice și a factorilor de risc asociați în boala renală cronică: studiul NEFRONA. Transplant Nephrol Dial. 2014;29:1415–1422. doi 10.1093/ndt/gfu038

10. Valdivielso JM, Rodríguez-Puyol D, Pascual J, Barrios C, BermúdezLópez M, Sánchez-Niño MD, Pérez-Fernández M, Ortiz A. Atherosclerosis in chronic kidney disease: more, less or just different?. Arterioscler Tromb Vasc Biol. 2019;39:1938–1966. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.312705

11. Gracia M, Betrui A, Martinez-Alonso M, Arroyo D, Abajo M, Fernández E, Valdivielso JM; Anchetatorii NEFRONA. Predictori ai progresiei ateromatozei subclinice pe 2 ani la pacienții cu diferite stadii de CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:287–296. doi: 10.2215/CJN.01240215

12. Anavekar NS, McMurray JJV, Velazquez EJ, Solomon SD, Kober L, Rouleau JL, White HD, Nordlander R, Maggioni A, Dickstein K și colab. Relația dintre disfuncția renală și rezultatele cardiovasculare după infarctul miocardic. N Engl J Med. 2004;351:1285–1295. doi: 10.1056/NEJMoa041365

13. Myerburg RJ, Junttila MJ. Moarte subită cardiacă cauzată de boală coronariană. Circulaţie. 2012;125:1043–1052. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.023846

14. Haider AW, Larson MG, Benjamin EJ, Levy D. Creșterea masei ventriculare stângi și hipertrofia sunt asociate cu risc crescut de moarte subită. J Am Coll Cardiol. 1998;32:1454–1459. doi: 10.1016/s0735-1097(98)00407-0

15. Glassock RJ, Pecoits-Filho R, Barberato SH. Masa ventriculară stângă în boala cronică de rinichi și IRST. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:S79–S91. doi: 10.2215/CJN.04860709

16. Middleton R, Parfrey PS, Foley RN. Hipertrofia ventriculară stângă la pacientul renal. J Am Soc Nephrol. 2001;12:1079–1084. doi 10.1681/ASN.V1251079

17. Gimbrone MA Jr, Garcia-Cardena G. Disfuncția celulelor endoteliale și patobiologia aterosclerozei. Circ Res. 2016;118:620–636. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306301

18. Meza D, Musmacker B, Steadman E, Stransky T, Rubenstein DA, Yin W. Răspunsurile biomecanice ale celulelor endoteliale sunt dependente atât de efortul de forfecare a fluidului, cât și de efortul de tracțiune. Cell Mol Bioeng. 2019;12:311–325. doi 10.1007/s12195-019-00585-0

19. Evrard SM, Lecce L, Michelis KC, Nomura-Kitabayashi A, Pandey G, Purushothaman KR, d'Escamard V, Li JR, Hadri L, Fujitani K și colab. Tranziția endotelială la mezenchimală este frecventă în leziunile aterosclerotice și este asociată cu instabilitatea plăcii. Nat Commun. 2016;7:11853. doi: 10.1038/ncomms11853

20. Chen PY, Qin L, Baeyens N, Li G, Afolabi T, Budatha M, Tellides G, Schwartz MA, Simons M. Tranziția endotelială la mezenchimală conduce la progresia aterosclerozei. J Clin Invest. 2015;125:4514–4528. doi: 10.1172/JCI82719

21. Bostrom KI, Yao J, Guihard PJ, Blazquez-Medela AM, Yao Y. Endothelialmesenchymal transition in atherosclerotic lesion calcification. Ateroscleroza. 2016;253:124–127. doi 10.1016/j.ateroscleroza.2016.08.046

22. Souilhol C, Harmsen MC, Evans PC, Krenning G. Tranziția endotelial-mezenchimală în ateroscleroză. Cardiovasc Res. 2018;114:565–577. doi: 10.1093/cvr/cvx253

23. Mitchell JA, Ali F, Bailey L, Moreno L, Harrington LS. Rolul oxidului nitric și al prostaciclinei ca hormoni vasoactivi eliberați de endoteliu. Exp Physiol. 2008;93:141–147. doi: 10.1113/expphysiol.2007.038588

24. Johnston-Cox HA, Ravid K. Adenozina și trombocite. Semnal purinergic. 2011;7:357–365. doi: 10.1007/s11302-011-9220-4

25. Născut GV, Palinski W. Concentrații neobișnuit de mari de acizi sialici pe suprafața endoteliilor vasculare. Br J Exp Pathol. 1985;66:543–549.

26. Reitsma S, Slaaf DW, Vink H, van Zandvoort MAMJ, oude Egbrink MGA. Glicocalixul endotelial: compoziție, funcții și vizualizare. Pfugers Arch. 2007;454:345–359. doi 10.1007/s00424-007-0212-8

27. Yau JW, Teoh H, Verma S. Controlul celulelor endoteliale al trombozei. BMC Cardiovasc Disorder. 2015;15:130. doi: 10.1186/s12872-015-0124-z

28. Döring Y, Soehnlein O, Weber C. Capcane extracelulare de neutrofile în ateroscleroză și aterotromboză. Circ Res. 2017;120:736–743. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309692

29. Zieman SJ, Melenovsky V, Kass DA. Mecanisme, fiziopatologia și terapia rigidității arteriale. Arterioscler Tromb Vasc Biol. 2005;25:932– 943. doi 10.1161/01.ATV.0000160548.78317.29

30. Flammer AJ, Anderson T, Celermajer DS, Creager MA, Deanfield J, Ganz P, Hamburg NM, Lüscher TF, Shechter M, Taddei S, et al. Evaluarea funcției endoteliale: de la cercetare în practica clinică. Circulaţie. 2012;126:753–767. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.093245

31. Alexander Y, Osto E, Schmidt-Trucksass A, Shechter M, Trifunovic D, Duncker DJ, Aboyans V, Back M, Badimon L, Cosentino F și colab. Funcția endotelială în medicina cardiovasculară: o lucrare de consens al Grupurilor de Lucru ale Societății Europene de Cardiologie privind ateroscleroza și biologia vasculară, aorta și bolile vasculare periferice, fiziopatologia coronariană și microcirculația și tromboza. Cardiovasc Res. 2021;117:29–42. doi: 10.1093/cvr/cvaa085

32. Lerman A, Zeiher AM. Funcția endotelială: evenimente cardiace. Circulaţie. 2005;111:363–368. doi 10.1161/01.CIR.0000153339.27064.14

33. Schnabel RB, Schulz A, Wild PS, Sinning CR, Wilde S, Eleftheriadis M, Herkenhoff S, Zeller T, Lubos E, Lackner KJ și colab. Măsurarea funcției vasculare neinvazive în comunitate: relații transversale și compararea metodelor. Circ Cardiovasc Imaging. 2011;4:371–380. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.110.961557

34. Perrault R, Omelchenko A, Taylor CG, Zahradka P. Stabilirea interschimbabilității rigidității arteriale, dar nu a parametrilor funcției endoteliale la indivizii sănătoși. BMC Cardiovasc Disorder. 2019;19:190. doi: 10.1186/s12872-019-1167-3

35. Bonarjee VVS. Rigiditatea arterială: un marker de prognostic în boala coronariană. Metode disponibile și aplicare clinică. Front Cardiovasc Med. 2018;5:64. doi: 10.3389/fcvm.2018.00064

36. Van Beusecum JP, Barbaro NR, Smart CD, Patrick DM, Loperena R, Zhao S, de la Visitacion N, Ao M, Xiao L, Shibao CA, et al. Specific stopul creșterii-6 și Axl coordonează inflamația și hipertensiunea arterială. Circ Res. 2021;129:975–991. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.121.319643

37. Chen W, Van Beusecum JP, Xiao L, Patrick DM, Ao M, Zhao S, Lopez MG, Billings FT, Cavinato C, Caulk AW și colab. Rolul lui Axl în inflamația organului țintă și afectarea datorată remodelării aortice hipertensive. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2022;323:H917–H933. doi: 10.1152/ajpheart.00253.2022

38. Huang AL, Silver AE, Shvenke E, Schopfer DW, Jahangir E, Titas MA, Shpilman A, Menzoian JO, Watkins MT, Raffetto JD și colab. Valoarea predictivă a hiperemiei reactive pentru evenimentele cardiovasculare la pacienții cu boală arterială periferică supuși intervenției chirurgicale vasculare. Arterioscler Tromb Vasc Biol. 2007;27:2113–2119. doi: 10.1161/ATVBAHA.107.147322

39. Fischer D, Rossa S, Landmesser U, Spiekermann S, Engberding N, Hornig B, Drexler H. Disfuncția endotelială la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică este asociată independent cu incidența crescută a spitalizării, transplantului cardiac sau decesului. Eur Heart J. 2005;26:65–69. doi: 10.1093/eurheartj/ehi001

40. Meyer B, Mörtl D, Strecker K, Hülsmann M, Kulemann V, Neunteufl T, Pacher R, Berger R. Vasodilatația mediată de flux prezice rezultatul la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică: comparație cu peptida natriuretică de tip B. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1011–1018. doi 10.1016/j.jacc.2005.04.060

41. Katz SD, Hryniewicz K, Hriljac I, Balidemaj K, Dimayuga C, Hudaihed A, Yasskiy A. Vascular endothelial dysfunction and mortality risk in a patient with chronic heart failure. Circulaţie. 2005;111:310–314. doi 10.1161/01.CIR.0000153349.77489.CF

42. Yeboah J, Crouse JR, Hsu FC, Burke GL, Herrington DM. Dilatarea mediată de fluxul brahial prezice evenimente cardiovasculare incidente la adulții în vârstă: Studiul de sănătate cardiovasculară. Circulaţie. 2007;115:2390–2397. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.678276

43. Yeboah J, Folsom AR, Burke GL, Johnson C, Polak JF, Post W, Lima JA, Crouse JR, Herrington DM. Valoarea predictivă a dilatației mediate de fluxul brahial pentru evenimente cardiovasculare incidente într-un studiu bazat pe populație: studiul multietnic al aterosclerozei. Circulaţie. 2009;120:502–509. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.864801

44. Lind L, Berglund L, Larsson A, Sundström J. Endothelial function in resistance and conduct arteries and 5-an de risc de boli cardiovasculare. Circulaţie. 2011;123:1545–1551. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.984047

45. Vancheri F, Longo G, Vancheri S, Henein M. Coronary microvascular dysfunction. J Clin Med. 2020;9:2880. doi: 10.3390/jcm9092880

46. ​​Del Buono MG, Montone RA, Camili M, Carbone S, Narula J, Lavie CJ, Niccoli G, Crea F. Coronary microvascular dysfunction across the spectrum of cardiovascular diseases: JACC State-of-the-Art review. J Am Coll Cardiol. 2021;78:1352–1371. doi 10.1016/j.jacc.2021.07.042

47. Ehling J, Babickova J, Gremse F, Klinkhammer BM, Baetke S, Knuechel R, Kiessling F, Floege J, Lammers T, Boor P. Cantitative micro-computed tomography imaging of vascular dysfunction in progressive kidney diseases. J Am Soc Nephrol. 2016;27:520–532. doi 10.1681/ASN.2015020204

48. Prommer HU, Maurer J, von Websky K, Freise C, Sommer K, Nasser H, Samapati R, Reglin B, Guimaraes P, Pries AR, et al. Boala cronică de rinichi induce microangiopatie sistemică, hipoxie tisulară și angiogeneză disfuncțională. Sci Rep. 2018;8:5317. doi: 10.1038/s41598-018-23663-1

49. Querfeld U, Mak RH, Pries AR. Boala microvasculară în boala cronică de rinichi: baza aisbergului în comorbiditatea cardiovasculară. Clin Sci (Londra). 2020;134:1333–1356. doi 10.1042/CS20200279

50. Matsuzawa Y, Sugiyama S, Sugamura K, Nozaki T, Ohba K, Konishi M, Matsubara J, Sumida H, Kaikita K, Kojima S și colab. Evaluarea digitală a funcției endoteliale și a bolii cardiace ischemice la femei. J Am Coll Cardiol. 2010;55:1688–1696. doi 10.1016/j.jacc.2009.10.073

51. Acolo JD, Al-Fiadh AH, Amirul Islam FM, Patel SK, Burrell LM, Wong TY, Farouque O. Funcția microvasculară retiniană afectată prezice evenimente adverse pe termen lung la pacienții cu boli cardiovasculare. Cardiovasc Res. 2021;117:1949–1957. doi: 10.1093/cvr/cvaa245

52. Fujisue K, Sugiyama S, Matsuzawa Y, Akiyama E, Sugamura K, Matsubara J, Kurokawa H, Maeda H, Hirata Y, Kusaka H, ​​et al. Semnificația prognostică a disfuncției endoteliale microvasculare periferice în insuficiența cardiacă cu fracție de ejecție a ventriculului stâng redusă. Circ J. 2015;79:2623–2631. doi: 10.1253/circa.CJ-15-0671

53. Maréchaux S, Samson R, van Belle E, Breyne J, de Monte J, Dédrie C, Chebai N, Menet A, Banfi C, Bouabdallaoui N, et al. Funcția endotelială vasculară și microvasculară în insuficiența cardiacă cu fracțiune de ejecție păstrată. J Card Eșuare. 2016;22:3–11. doi: 10.1016/j.cardfail.2015.09.003

54. Mohammed SF, Hussain S, Mirzoyev SA, Edwards WD, Maleszewski JJ, Redfield MM. Rarefacția microvasculară coronariană și fibroza miocardică în insuficiența cardiacă cu fracțiune de ejecție conservată. Circulaţie. 2015;131:550– 559. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.009625

55. Franssen C, Chen S, Unger A, Korkmaz HI, De Keulenaer GW, Tschöpe C, Leite-Moreira AF, Musters R, Niessen HWM, Linke WA și colab. Activarea endotelială inflamatorie microvasculară miocardică în insuficiența cardiacă cu fracția de ejecție păstrată. Insuficiență cardiacă JACC. 2016;4:312–324. doi: 10.1016/j.jchf.2015.10.007

56. D'Amario D, Migliaro S, Borovac JA, Restivo A, Vergallo R, Galli M, Leone AM, Montone RA, Niccoli G, Aspromonte N, et al. Disfuncție microvasculară în insuficiența cardiacă cu fracțiune de ejecție conservată. Front Physiol. 2019;10:1347. doi: 10.3389/Phys.2019.01347

57. Cornuault L, Rouault P, Duplàa C, Couffinhal T, Renault MA. Disfuncția endotelială în insuficiența cardiacă cu fracție de ejecție conservată: care sunt dovezile experimentale? Front Physiol. 2022;13:906272. doi: 10.3389/Phys.2022.906272

58. Harvey A, Montezano AC, Alves Lopes R, Rios F, Touyz RM. Fibroza vasculară în îmbătrânire și hipertensiune arterială: mecanisme moleculare și implicații clinice. Can J Cardiol. 2016;32:659–668. doi 10.1016/j.cjca.2016.02.070

Constance CFMJ Baaten, Sonja Vondenhoff, Heidi Noels