Partea a doua Disfuncția celulelor endoteliale și riscul cardiovascular crescut la pacienții cu boală cronică de rinichi

DISFUNCȚIA CELULELE ENDOTELIALE CREȘTE ÎN CKD

Disfuncția celulelor endoteliale în contextul CKD a fost investigată pe larg atât în ​​studiile pe animale, cât și la pacienți (Tabelul 1). În general, aceste studii au evidențiat o reducere a vasodilatației dependente de endoteliu, leziuni ale glicocalixului endotelial, permeabilitate endotelială crescută, precum și proprietăți proinflamatorii și protrombotice crescute. Împreună cu disfuncția celulelor endoteliale macrovasculare, CKD este asociată cu disfuncția microvasculară și rarefacția. De asemenea, pacienții cu BRC prezintă din ce în ce mai mult calcificare medială, care a fost asociată cu o rigiditate arterială crescută.77,78 În combinație cu caracteristicile asociate îmbătrânirii ale peretelui vascular și ale sistemului imunitar,79 aceste modificări patofiziologice stau la baza viziunii BRC ca un proces de îmbătrânirea vasculară crescută.80

1. Perspective din studiile pe animale

Modelele animale de CKD ne-au oferit multe informații valoroase asupra disfuncției celulelor endoteliale induse de CKD, deoarece permit evaluarea in vivo a funcției endoteliale (celule). S-a demonstrat că inducerea CKD la șobolani conduce la o relaxare dependentă de endoteliu redusă81, la o permeabilitate endotelială crescută a aortei toracice82 și la o creștere a permeabilității microvasculare care a fost cuplată cu o pierdere a stratului de suprafață endotelial într-un model de șobolan. de boală proteinurică a rinichilor.83 În plus, leziuni extinse ale glicocalixului au fost evidențiate la 5/6-șobolani nefrectomizați, indicată de o scădere a grosimii glicocalixului aortic și niveluri crescute ale componentului glicocalix sindecan-1 în plasmă. .84 De asemenea, în modelele de șoarece de CKD, disfuncția celulelor endoteliale a fost demonstrată la niveluri macro și microvasculare, ilustrată printr-o reducere semnificativă a grosimii și densității glicocalixului, o expresie suprareglată a componentelor glicocalixului, scăderea relaxării dependente de endoteliu ca răspuns la acetilcolină. a inelelor aortice și o expresie endotelială crescută a ICAM-1 și VCAM{-1.85–87 În plus, folosind imagistica tomografică microcomputerizată a arterelor preglomerulare, Ehling și colab.47 au arătat că disfuncția rinichilor a dus la o reducere a vasului. diametrul și ramificarea vaselor precum și o creștere a tortuozității vaselor în 3 modele murine de boală renală progresivă și fibroză renală. În combinație cu un fond cu deficit de apolipoproteină E, inducerea CKD a dus, în plus, la o încărcare mai mare a plăcii, indicând un risc mai mare de ateroscleroză în CKD.85

2. Perspective din studiile pacienților

2.1 Vasodilatația macrovasculară dependentă de endoteliu redusă în CKD

În ceea ce privește răspunsurile funcționale ale microvasculaturii periferice, așa cum au fost evaluate prin FMD, mai multe studii au arătat că pacienții cu IRC au o afectare semnificativă a vasodilatației dependente de endoteliu,62–64, care crește odată cu creșterea severității IRC64,88 prezice independent rezultatul cardiovascular64 și se corelează cu hipertrofia ventriculară stângă.65 De asemenea, vasodilatația independentă de endoteliu, măsurată prin analiza FMD brahială la injectarea cu nitroglicerină, a fost redusă semnificativ la pacienții cu IRC avansată - dar nu la pacienții cu boală coronariană și funcție renală sănătoasă - cu calcificarea vasculară sugerată ca un potențial mecanism de bază.89 În plus, mai multe studii au arătat că, pe măsură ce CKD progresează, rigiditatea arterială crește67,68,70, deși altele nu au putut confirma o corelație între PWV și funcția rinichilor după ajustarea covariatelor (inclusiv, dar fără a se limita la, vârsta, sexul). , comorbidități și utilizarea medicamentelor).69

Faceți clic aici pentru a obține efectele Cistanche asupra rinichilor

2.2 MVD și rarefacția în CKD

CKD a fost asociată cu o disfuncție crescută atât a microvasculaturii periferice, cât și a celor coronare, iar pe măsură ce CKD avansează, densitatea capilară structurală și funcțională scade.49,59,90. în medie 32 la sută 49; ar putea fi observată deja în CKD3-4 și a fost însoțită de tranziție crescută de la endoteliu la mezenchimat și fibroză miocardică.49,91 Deși pacienții cu CKD prezintă adesea comorbidități care contribuie puternic la dezvoltarea MVD (de exemplu, hipertensiune arterială și diabet), MVD indusă de CKD - ​​sau angiopatia uremică - se extinde dincolo de acești factori, cu disfuncția microvasculară rezultată adăugând și mai mult la progresia CKD. Dovezile sunt derivate din modele animale de CKD, precum și din studiile pacienților cu CKD, în care s-a demonstrat că rarefacția microvasculară indusă de CKD are loc într-un model eterogen, rezultând în dezvoltarea unor zone avasculare mari.48,49.

Măsurătorile pletismografiei venoase și ale degetelor au indicat un răspuns vasodilatator dependent de endoteliu compromis în CKD nedependentă de dializă,61,66, deși Wang și colab.92 nu au observat o corelație între RFG estimat și indicele de hiperemie reactivă măsurat prin tonometria arterială periferică. Concentrându-se pe disfuncția microvasculară coronariană, o revizuire sistematică recentă cu meta-analiză a indicat că pacienții cu IRC au o rezervă de flux coronarian semnificativ mai scăzută în comparație cu pacienții fără IRC. predictiv al riscului cardiovascular la pacienții cu BRC, chiar și după ajustarea pentru factorii tradiționali de risc cardiovascular.60,93. Restaurarea funcției renale la transplantul renal a ameliorat parțial funcția microvasculară, așa cum este evaluată prin analiza microcirculației sublinguale și a rezervei de flux coronarian, sugerând că într-o oarecare măsură modificările microvasculare în CKD sunt reversibile.94,95

2.3 Afectarea glicocalixului endotelial în CKD

La pacienții cu BRC, în ser au fost detectate niveluri crescute ale componentelor glicocalixului syndecan-1 și hialuronan în combinație cu activitate crescută a hialuronidazei, cele mai ridicate niveluri fiind observate la pacienții cu BRC aflați pe dializă.71,84,96. Tratamentul celulelor endoteliale umane in vitro cu ser uremic de la copii și adolescenți cu BRC sau adulți cu hemodializă a condus la scăderea înălțimii glicocalicelor și la rigidizarea celulelor endoteliale. reducerea colorării cu ulex europaeus aglutinină-1 (o glicoproteine ​​și glicolipide care leagă lectinei) a fost observată în biopsiile obținute de la pacienți cu IRC nedependenți de dializă, precum și de la pacienți cu hemodializă.98 Măsurătorile regiunii de limită perfuzate, ca indicator al grosimea glicocalixului, sunt mai puțin consecvente printre studii. În timp ce Vlahu și colab.96 au observat o creștere a regiunii de limită perfuzate și a diametrului perfuzat, Liew și colab.71 nu au detectat nicio diferență semnificativă în regiunea limită perfuzată. La trei luni după transplantul de rinichi, markerii glicocalixului endotelial s-au îmbunătățit pe măsură ce regiunea limită perfuzată a scăzut și nivelurile serice de sindecan-1, sVCAM-1 și vWF au fost reduse în comparație cu nivelurile pretransplant.99 Nivelurile serice de hialuronan au rămas neschimbat.99

Capsule cu extract de Cistanche

2.4 Biomarkeri solubili ai sănătății endoteliale în CKD

Biomarkerii sistemici au fost folosiți pentru a oferi perspective asupra amplorii disfuncției celulelor endoteliale la pacienții cu risc cardiovascular crescut (Tabelul 1). Endoteliul disfuncțional produce în mod obișnuit mai puțin NO prin producerea sau activitatea redusă a eNOS, dar timpul scurt de înjumătățire al NO îl face o citire dificilă pentru evaluarea cu precizie a funcției celulelor endoteliale. Biomarkerii sistemici alternativi care au fost utilizați atunci când se studiază disfuncția celulelor endoteliale includ forme mărunțite ale receptorilor de aderență la suprafața celulară induși de inflamație (de exemplu, forme solubile de VCAM-1, ICAM-1, P-selectină și E- selectina, aceasta din urmă fiind considerată cea mai selectivă pentru celulele endoteliale).100 Cu endoteliul jucând un rol important de reglare în hemostază, de asemenea, moleculele implicate în activarea trombocitelor și coagularea sunt adesea cuantificate pentru a evalua răspunsurile trombotice ale unui endoteliu potențial disfuncțional. Acestea includ niveluri sistemice de vWF, trombomodulină solubilă, tPA (activator de plasminogen de tip tisular) și PAI-1 (inhibitor de activare a plasminogenului-1; un inhibitor al fibrinolizei).100,101 Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că majoritatea dintre acești biomarkeri sistemici nu sunt specifici pentru endoteliul inflamat sau deteriorat și oferă doar perspective indirecte asupra potențialei disfuncție a celulelor endoteliale.

În special la pacienții nedependenți de dializă în stadiul CKD 3-5, nivelurile plasmatice și serice ale dimetilargininei asimetrice (un inhibitor eNOS), L-argininei (precursorul NO), sVCAM-1, sE-selectină, sP -selectina, s-trombomodulină, tPA, uPA (activator de plasminogen de tip urokinază), TF și vWF au fost crescute (Tabelul 1).71–73,75,76,102 Acești markeri ai activării endoteliale sunt asociați semnificativ cu albuminurie și cu o RFG estimată scăzută. ca markeri pentru severitatea CKD.62,71 Chiar și o afectare ușoară a funcției renale este asociată independent cu nivelurile plasmatice ale vWF și sVCAM-1 ca markeri ai activării endoteliale.74 Efectele CKD asupra nivelurilor sistemice de PAI{{18} }} și sICAM-1 sunt mai puțin clare, variind de la neschimbate62,74,76 la niveluri crescute la pacienții cu BRC fără dializă.73,75.

PERSPECTIVE MECANISTICE PRIVIND DISFUNCȚIA CELULUI ENDOTELIALE ÎN BRC

S-a identificat o diversitate de procese fiziopatologice care contribuie la disfuncția celulelor endoteliale în CKD. Acestea includ inflamația cronică de grad scăzut, stresul oxidativ crescut, acumularea de toxine uremice și modificările posttranslaționale asociate ale proteinelor și particulelor de lipoproteine, precum și acidoză metabolică și activare simpatică ridicată (Figurile 3 până la 5). Mai mult, pacienții cu CKD prezintă semne de îmbătrânire vasculară avansată și prezintă calcificare vasculară. În paragrafele următoare, este discutată interacțiunea fiecăruia dintre acești factori diferiți cu disfuncția celulelor endoteliale în CKD. Efectele factorilor tradiționali de risc cardiovascular, cum ar fi hipertensiunea arterială și diabetul, ca comorbidități frecvente și cauze ale CKD, nu sunt discutate.

Cistanche tubulosa

Inflamație cronică de grad scăzut

În rinichiul deteriorat, inflamația nerezolvată de grad scăzut declanșează celulele renale rezidente să producă citokine și chemokine proinflamatorii și să inducă depunerea de ECM contribuind la fibroza tubulointerstițială. Prin urmare, inflamația cronică de grad scăzut este un factor important al progresiei CKD.60 În plus, funcția de filtrare redusă a rinichilor în CKD duce la un mediu uremic sistemic, care declanșează inflamația sistemică, cronică de grad scăzut, prin modificarea expresiei și eliberării mediatori proinflamatori, cum ar fi citokinele, în sânge.103 Semnele distinctive ale inflamației de grad scăzut în CKD sunt niveluri sistemice crescute ale citokinelor proinflamatorii IL-1, IL{-6, TNF (factorul de necroză tumorală)-, și hs-CRP (proteina C reactivă de înaltă sensibilitate), care se acumulează în sânge datorită unei eliberări crescute, precum și a unui clearance renal redus.104,105.

Biomarkerii proinflamatori sistemici sunt asociați cu progresia CKD106, precum și cu riscul cardiovascular la pacienții cu CKD.107 De exemplu, nivelurile serice ale hs-CRP ar putea prezice evenimente cardiovasculare la pacienții cu CKD,108,109 cu un risc de risc ajustat de 1,94 pentru mortalitatea cardiovasculară pe o perioadă de timp. urmărire mediană de 10 ani pentru pacienții cu CKD3-4 cu CRP ridicat (mai mare sau egală cu 3 mg/L) în comparație cu CRP scăzut (<3 mg/L).109 Also, systemic levels of IL-6 correlated with a poor outcome in CKD, and both IL-6 and TNF-α could predict all-cause mortality in CKD5D patients after adjustment for age, sex, diabetes, smoking, baseline kidney function, protein-energy wasting as well as other inflammation biomarkers as hsCRP (high-sensitivity C-reactive protein).104,107 On the other hand, also the antiinflammatory IL-10 is upregulated in patients with CKD through increased secretion by uremic monocytes and reduced kidney clearance, with IL-10 counteracting the activated inflammatory response.104 Increased IL-10 levels were found to be positively correlated with cardiovascular events in CKD patients at follow-up, with increased IL-10 levels interpreted as an increased compensatory effect in an overall proinflammatory state in CKD patients.110

Blocarea IL-1 mediată de anticorpi în studiul CANTOS (Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study) a redus apariția evenimentelor cardiovasculare adverse majore la pacienții cu CKD moderată (CKD3a) pe o perioadă medie de urmărire de 3,7 ani .111 Blocarea IL-6 timp de 24 de săptămâni la pacienții cu CKD3-5D și risc inflamator rezidual în studiul RESCUE a redus semnificativ hs-CRP ca marker de inflamație sistemică, cu studiul ZEUS (Studiul privind rezultatele cardiovasculare Zlitivekimab ) evaluează în prezent un beneficiu potențial asupra rezultatului cardiovascular la pacienții cu BRC3-4 cu risc inflamator rezidual ridicat.112

Pastile de Cistanche si Cistanche uscate

Inflamația cronică, precum și citokinele menționate mai sus sunt legate de inflamația endotelială și disfuncția celulelor endoteliale. De exemplu, IL-6 este cunoscut că declanșează producția de CRP, atât IL-6113, cât și CRP114 scăzând producția endotelială și/sau activarea eNOS și, prin urmare, NO ca moleculă crucială în menținerea sănătății vasculare. IL-6 deteriorează, de asemenea, în mod activ bariera endotelială și crește permeabilitatea endotelială prin reducerea expresiei endoteliale a proteinei de joncțiune aderente VE-Cadherin prin intermediul căii de trans-semnalizare115, precum și localizarea joncțională a proteinei de joncțiune strânsă ZO{{7} } prin fosforilarea STAT3.116 Vasodilatația dependentă de endoteliu redusă de TNF a aortelor de șoarece prin creșterea producției de superoxid prin activarea oxidazelor NADPH,117 și atât creșterea TNF-ului, cât și reducerea NO ar putea fi legate cauzal de apoptoza endotelială în arterele îmbătrânite ale șobolanilor.118.

În plus față de nivelurile crescute de citokine, pacienții cu CKD prezintă niveluri crescute de molecule cu model molecular asociate pericolelor, cum ar fi proteinele HMGB1, S100 și produse finale de glicație avansată (AGE), care declanșează răspunsuri proinflamatorii peste RAGE (receptor pentru produsul final de glicație avansată), TLR. , și activarea inflamazomului NLRP3.119,120 În plus, capcanele extracelulare ale neutrofilelor, așa cum sunt produse de neutrofilele activate, induc inflamația endotelială și o expresie și activitate îmbunătățită a TF, promovând astfel coagularea. discutat mai detaliat mai jos).

O stare inflamatorie de grad scăzut nu este observată numai în CKD, ci și în alte boli cronice, precum și la îmbătrânire și, prin urmare, este denumită inflamație.79 În general, inflamația de grad scăzut induce disfuncția celulelor endoteliale, precum și stresul oxidativ, care, la rândul său, amplifică starea inflamatorie, așa cum se discută mai jos.

REFERINȚE

59. Jain V, Gupta K, Bhatia K, Rajapreyar I, Singh A, Zhou W, Klein A, Nanda NC, Prabhu SD, Bajaj NS. Anomalii ale fluxului coronarian în boala cronică de rinichi: o revizuire sistematică și meta-analiză. Ecocardiogr. 2022;39:1382– 1390. doi: 10.1111/echo.15445

60. Charytan DM, Skali H, Shah NR, Veeranna V, Cheezum MK, Taqueti VR, Kato T, Bibbo CR, Hainer J, Dorbala S și colab. Rezerva de flux coronarian este predictivă pentru riscul de deces cardiovascular, indiferent de stadiul bolii renale cronice. Rinichi Int. 2018;93:501–509. doi 10.1016/j.kint.2017.07.025

61. Annuk M, Lind L, Linde T, Fellström B. Vasodilatație dependentă de endoteliu afectată în insuficiența renală la om. Transplant Nephrol Dial. 2001;16:302–306. doi: 10.1093/ndt/16.2.302

62. Chen J, Hamm LL, Mohler ER, Hudaihed A, Arora R, Chen CS, Liu Y, Browne G, Mills KT, Kleinpeter MA și colab. Interrelația dintre biomarkerii multipli de disfuncție endotelială cu boala renală cronică. Plus unu. 2015;10:e0132047. doi: 10.1371/journal.pone.0132047

63. Kruger A, Stewart J, Sahityani R, O-Riordan E, Thompson C, Adler S, Garrick R, Vallance P, Goligorsky MS. Detectarea prin fluxmetrie laser Doppler a disfuncției endoteliale la pacienții cu boală renală în stadiu terminal: corelație cu riscul cardiovascular. Rinichi Int. 2006;70:157–164. doi: 10.1038/sj.ki.5001511

64. Yilmaz MI, Stenvinkel P, Sonmez A, Saglam M, Yaman H, Kilic S, Eyileten T, Caglar K, Oguz Y, Vural A, et al. Sănătatea vasculară, inflamația sistemică și reducerea progresivă a funcției renale; determinanți clinici și impact asupra rezultatelor cardiovasculare. Transplant Nephrol Dial. 2011;26:3537–3543. doi: 10.1093/ndt/gfr081

65. Poulikakos D, Ross L, Recio-Mayoral A, Cole D, Andoh J, Chitalia N, Sharma R, Kaski JC, Banerjee D. Left ventricular hypertrophy and endothelial dysfunction in chronic kidney disease. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2014;15:56–61. doi: 10.1093/ehjci/jet120

66. Hirata Y, Sugiyama S, Yamamoto E, Matsuzawa Y, Akiyama E, Kusaka H, ​​Fujisue K, Kurokawa H, Matsubara J, Sugamura K și colab. Funcția endotelială și evenimentele cardiovasculare în boala cronică de rinichi. Int J Cardiol. 2014;173:481–486. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.03.085

67. Briet M, Bozec E, Laurent S, Fassot C, London GM, Jacquot C, Froissart M, Houillier P, Boutouyrie P. Arterial stiffness and enlargement in mild-to-moderate chronic kidney disease. Rinichi Int. 2006;69:350–357. doi: 10.1038/sj.ki.5000047

68. Yoon HE, Shin DI, J KD, Koh ES, Hwang HS, Chung S, Shin SJ. Viteza undei pulsului la glezna brahială prezice o scădere a funcției renale și a evenimentelor cardiovasculare în stadiile incipiente ale bolii cronice de rinichi. Int J Med Sci. 2013;10:1430–1436. doi: 10.7150/ijms.6645

69. Kim CS, Kim HY, Kang YU, Choi JS, Bae EH, Ma SK, Kim SW. Asocierea vitezei undei de puls și a presiunii pulsului cu o scădere a funcției renale. J Clin Hypertens (Greenwich). 2014;16:372–377. doi 10.1111/jch.12302

70. Weber T, Ammer M, Gündüz D, Bruckenberger P, Eber B, Wallner M. Asociația reflexiilor crescute ale undelor arteriale cu o scădere a funcției renale în stadiile 3 și 4 ale bolii renale cronice. Am J Hypertens. 2011;24:762–769. doi 10.1038/ajh.2011.45

71. Liew H, Roberts MA, Pope A, McMahon LP. Leziunile glicocalicelor endoteliale în bolile de rinichi se corelează cu toxinele uremice și disfuncția endotelială. BMC Nephrol. 2021;22:21. doi: 10.1186/s12882-020-02219-4

72. Jacobson SH, Egberg N, Hylander B, Lundahl J. Corelația dintre markerii solubili ai disfuncției endoteliale la pacienții cu insuficiență renală. Sunt J Nephrol. 2002;22:42–47. doi: 10.1159/000046673

73. Bonomini M, Reale M, Santarelli P, Stuard S, Settefrati N, Albertazzi A. Serum levels of soluble adhesion molecules in chronic renal failure and dialysis patients. Nefron. 1998;79:399–407. doi: 10.1159/000045084

74. Stam F, van Guldener C, Becker A, Dekker JM, Heine RJ, Bouter LM, Stehouwer CDA. Disfuncția endotelială contribuie la mortalitatea cardiovasculară asociată funcției renale într-o populație cu insuficiență renală ușoară: studiul Hoorn. J Am Soc Nephrol. 2006;17:537–545. doi: 10.1681/ASN.2005080834

75. Kaminski TW, Pawlak K, Karbowska M, Mysliwiec M, Grzegorzewski W, Kuna J, Pawlak D. Asociația dintre toxină uremică-acid antranilic și activitatea sistemului fibrinolitic la pacienții predializați în diferite stadii ale bolii cronice de rinichi. Int Urol Nephrol. 2018;50:127–135. doi: 10.1007/s11255-017-1729-1

76. Mezzano D, Tagle R, Panes O, Pérez M, Downey P, Muñoz B, Aranda E, Barja P, Thambo S, González F și colab. Markeri de celule endoteliale în uremia cronică: relație cu defectele hemostatice și severitatea insuficienței renale. Tromb Res. 1997;88:6. doi: 10.1016/s0049-3848(97)00280-6

77. Guerin AP, London GM, Marchais SJ, Metivier F. Arterial stiffing and vascular calcifications in end-stage renal disease. Transplant Nephrol Dial. 2000;15:1014–1021. doi: 10.1093/ndt/15.7.1014

78. Holmar J, de la Puente-Secades S, Floege J, Noels H, Jankowski J, Orth-Alampour S. Uremic toxins affecting cardiovascular calcification: a systematic review. Celulele. 2020;9:2428. doi: 10.3390/cells9112428

79. Kooman JP, Dekker MJ, Usvyat LA, Kotanko P, van der Sande FM, Schalkwijk CG, Shiels PG, Stenvinkel P. Inflamație și îmbătrânire prematură în boala renală cronică avansată. Am J Physiol Renal Physiol. 2017;313:F938–F950. doi: 10.1152/ajprenal.00256.2017

80. Dai L, Qureshi AR, Witasp A, Lindholm B, Stenvinkel P. Îmbătrânirea vasculară precoce și senescența celulară în boala cronică de rinichi. Comput Struct Biotechnol J. 2019;17:721–729. doi 10.1016/j.csbj.2019.06.015

81. Wu-Wong JR, Kawai M, Chen Y, Wessale JL, Huang CJ, Wu MT, Nakane M. Doi noi modulatori ai receptorilor de vitamina D cu structuri similare prezintă efecte hipercalcemice diferite la șobolani uremici nefrectomizați 5/6. Sunt J Nephrol. 2013;37:310–319. doi: 10.1159/000348755

82. Vila Cuenca M, Ferrantelli E, Meinster E, Pouw SM, Kovacevic I, de Menezes R, Niessen HW, Beelen RJ, Hordijk PL, Vervloet MG. Vitamina D atenuează disfuncția endotelială la șobolanii uremici și menține stabilitatea endotelială umană. J Am Heart Asoc. 2018;7:e008776. doi: 10.1161/JAHA.118.008776

83. Salmon AHJ, Ferguson JK, Burford JL, Gevorgyan H, Nakano D, Harper SJ, Bates DO, Peti-Peterdi J. Loss of the endothelial glycocalyx links albuminuria and vascular dysfunction. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1339– 1350. doi: 10.1681/ASN.2012010017

84. Padberg JS, Wiesinger A, di Marco GS, Reuter S, Grabner A, Kentrup D, Lukasz A, Oberleithner H, Pavenstadt H, Brand M și colab. Deteriorarea glicocalixului endotelial în boala cronică de rinichi. Ateroscleroza. 2014;234:335– 343. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.03.016

85. Six I, Gross P, Rémond MC, Chillon JM, Poirot S, Drueke TB, Massy ZA. Efecte vasculare dăunătoare ale sulfatului de indoxil și inversare prin adsorbantul oral AST-120. Ateroscleroza. 2015;243:248–256. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.09.019

86. Verkaik M, Juni RP, van Loon EPM, van Poelgeest EM, Kwekkeboom RFJ, Gam Z, Richards WG, Ter Wee PM, Hoenderop JG, Eringa EC, et al; Consorțiul NIGRAM. FGF23 afectează funcția microvasculară periferică în insuficiența renală. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2018;315:H1414–H1424. doi: 10.1152/ajpheart.00272.2018

87. Ermert K, Buhl EM, Klinkhammer BM, Floege J, Boor P. Reducerea glicocalixului endotelial pe capilarele peritubulare în boala renală cronică. Sunt J Pathol. 2023;193:138–147. doi: 10.1016/j.ajpath.2022.11.003

88. Theodorakopoulou MP, Schoina M, Sarafidis P. Evaluarea funcției endoteliale și microvasculare în CKD: tehnici mai vechi și mai noi, factori de risc asociați și relații cu rezultatele. Sunt J Nephrol. 2020;51:931–949. doi: 10.1159/000512263

89. Kopel T, Kaufman JS, Hamburg N, Sampalis JS, Vita JA, Dember LM. Funcția vasculară dependentă de endoteliu și independentă în boala renală cronică avansată. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:1588–1594. doi: 10.2215/CJN.12811216

90. Schoina M, Loutradis C, Memmos E, Dimitroulas T, Pagkopoulou E, Doumas M, Karagiannis A, Garyfallos A, Papagianni A, Sarafidis P. Funcția microcirculatorii se deteriorează odată cu stadiile avansate ale bolii cronice de rinichi, independent de rigiditatea arterială și ateroscleroza. Hipertens Res. 2021;44:179–187. doi: 10.1038/s41440-020-0525-a

91. Charytan DM, Padera R, Helfand AM, Zeisberg M, Xu X, Liu X, Himmelfarb J, Cinelli A, Kalluri R, Zeisberg EM. Concentrația crescută a angiogenezei circulante și a inhibitorilor de oxid nitric induce tranziția endotelială la mezenchimală și fibroza miocardică la pacienții cu boală cronică de rinichi. Int J Cardiol. 2014;176:99–109. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.06.062

92. Wang L, Huang X, He W, Liu W, Yang J. Reactivitatea microvasculară digitală nu scade cu funcția renală afectată în boala cronică de rinichi. BMC Nephrol. 2019;20:288. doi: 10,1186/s12882-019-1484-x

93. Nakanishi K, Fukuda S, Shimada K, Miyazaki C, Otsuka K, Kawarabayashi T, Watanabe H, Yoshikawa J, Yoshiyama M. Valoarea prognostică a rezervei de flux coronarian asupra rezultatelor cardiovasculare pe termen lung la pacienții cu boală renală cronică. Sunt J Cardiol. 2013;112:928–932. doi: 10.1016/j.amjcard.2013.05.025

94. Caliskan Y, Oflaz H, Demirturk M, Yazici H, Turkmen A, Cimen A, Elitok A, Yildiz A. Disfuncția rezervei de flux coronarian la pacienții cu hemodializă și transplant renal. Transplant de Clin. 2008;22:785–793. doi: 10.1111/j.1399-0012.2008.00879.x

95. Yeh YC, Chao A, Lee CY, Lee CT, Yeh CC, Liu CM, Tsai MK. Un studiu observațional al microcirculației la pacienții dializați și la beneficiarii de transplant de rinichi. Eur J Clin Invest. 2017;47:630–637. doi 10.1111/eci.12784

96. Vlahu CA, Lemkes BA, Struijk DG, Koopman MG, Krediet RT, Vink H. Damage of the endothelial glycocalyx in dialysis patients. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1900–1908. doi: 10.1681/ASN.2011121181

97. Fels B, Beyer A, Cazana-Perez V, Giraldez T, Navarro-Gonzalez JF, Alvarez de la Rosa D, Schaefer F, Bayazit AK, Obrycki L, Ranchin B, et al. Efectele bolii cronice de rinichi asupra nanomecanicii glicocalixului endotelial sunt mediate de receptorul mineralocorticoid. Int J Mol Sci. 2022;23:10659. doi: 10.3390/ijms231810659

98. Koch J, Hijmans RS, Ossa Builes M, Dam WA, Pol RA, Bakker SJL, Pas HH, Franssen CFM, van den Born J. Direct evidence of endothelial dysfunction and glycocalyx loss in dermal biopsies of patients with chronic kidney disease and asocierea lor cu markerii supraîncărcării de volum. Front Cell Dev Biol. 2021;9:733015. doi: 10.3389/fcell.2021.733015

99. Liew H, Roberts MA, McMahon LP. Markerii glicocalixului endotelial sunt îmbunătățiți după transplantul de rinichi. Rez. presă sanguină renală. 2021;46:581–587. doi: 10.1159/000517317

100. Deanfield J, Halcox JP, Rabelink TJ. Funcția și disfuncția endotelială: testare și relevanță clinică. Circulaţie. 2007;115:1285–1295. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.652859

101. Martin FA, Murphy RP, Cummins PM. Trombomodulină și endoteliul vascular: perspective asupra aspectelor funcționale, de reglementare și terapeutice. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013;304:H1585–H1597. doi: 10.1152/ajpheart.00096.2013

102. Chen J, Hamm LL, Mohler ER, Hudaihed A, Arora R, Chen CS, Liu Y, Browne G, Mills KT, Kleinpeter MA și colab. Interrelația dintre biomarkerii multipli de disfuncție endotelială cu boala renală cronică. Plus unu. 2015;10:e0132047. doi: 10.1371/journal.pone.0132047

103. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, Enciu AM, Albulescu L, Necula LG, Mambet C, Anton G, Tanase C. Inflammation-related mechanisms in chronic kidney disease prediction, progression, and outcome. J Immunol Res. 2018;2018:2180373. doi: 10.1155/2018/2180373

104. Stenvinkel P, Ketteler M, Johnson RJ, Lindholm B, Pecoits-Filho R, Riella M, Heimbürger O, Cederholm T, Girndt M. Il-10, IL-6 și TNF-alfa: factorii centrali ai rețelei modificate de citokine a uremiei -- bunul, răul și urâtul. Rinichi Int. 2005;67:1216–1233. doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00200.x

105. Gupta J, Mitra N, Kanetsky PA, Devaney J, Wing MR, Reilly M, Shah VO, Balakrishnan VS, Guzman NJ, Girndt M, et al. Asocierea dintre albuminurie, funcția renală și profilul biomarkerului inflamator în CKD în CRIC. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7:1938–1946. doi: 10.2215/CJN.03500412

106. Amdur RL, Feldman HI, Gupta J, Yang W, Kanetsky P, Shlipak M, Rahman M, Lash JP, Townsend RR, Ojo A și colab. Inflamația și progresia în CKD: studiul CRIC. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:1546– 1556. doi: 10.2215/CJN.13121215

107. Sun J, Axelsson J, Machowska A, Heimbürger O, Bárány P, Lindholm B, Lindström K, Stenvinkel P, Qureshi AR. Biomarkeri ai bolilor cardiovasculare și ai riscului de mortalitate la pacienții cu IRC avansată. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:1163–1172. doi: 10.2215/CJN.10441015

108. Jalal D, Chochol M, Etgen T, Sander D. Proteina C reactivă ca predictor al evenimentelor cardiovasculare la pacienții vârstnici cu boală cronică de rinichi. J Nephrol. 2012;25:719–725. doi: 10.5301/Jn.5000047

109. Menon V, Greene T, Wang X, Pereira AA, Marcovina SM, Beck GJ, Kusek JW, Collins AJ, Levey AS, Sarnak MJ. Proteina C-reactivă și albumina ca predictori ai mortalității de orice cauză și cardiovasculare în boala renală cronică. Rinichi Int. 2005;68:766–772. doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00455.x

110. Yilmaz MI, Solak Y, Saglam M, Cayci T, Acikel C, Unal HU, Eyileten T, Oguz Y, Sari S, Carrero JJ, et al. Relația dintre nivelurile IL-10 și evenimentele cardiovasculare la pacienții cu CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:1207–1216. doi: 10.2215/CJN.08660813

111. Ridker PM, MacFadyen JG, Glynn RJ, Koenig W, Libby P, Everett BM, Lefkowitz M, Thuren T, Cornel JH. Inhibarea interleukinei-1b de către canakinumab și rezultatele cardiovasculare la pacienții cu boală cronică de rinichi. J Am Coll Cardiol. 2018;71:2405–2414. doi 10.1016/j.jacc.2018.03.490

112. Ridker PM. De la SALVARE la ZEUS: inhibarea interleukinei-6 cu ziltivekimab se va dovedi eficientă pentru reducerea evenimentelor cardiovasculare? Cardiovasc Res. 2021;117:e138–e140. doi: 10.1093/cvr/cvab231

113. Hung MJ, Cherng WJ, Hung MY, Wu HT, Pang JHS. Interleukina-6 inhibă activarea oxidului nitric sintazei endoteliale și crește legarea endotelială a oxidului nitric sintazei de caveolina stabilizată-1 în celulele endoteliale vasculare umane. J Hipertens. 2010;28:940–951. doi: 10.1097/HJH.0b013e32833992ef

114. Venugopal SK, Devaraj S, Yuhanna I, Shaul P, Jialal I. Demonstrarea că proteina C-reactivă scade expresia eNOS și bioactivitatea în celulele endoteliale aortice umane. Circulaţie. 2002;106:1439–1441. doi 10.1161/01.cir.0000033116.22237.f9

115. Yang YC, Fu H, Zhang B, Wu YB. Interleukina-6 reglează în jos expresia caderinei endoteliale vasculare și crește permeabilitatea celulelor endoteliale glomerulare renale prin intermediul căii de trans-semnalizare. Inflamaţie. 2022;45:2544–2558. doi: 10.1007/s10753-022-01711-3

116. Alsaffar H, Martino N, Garrett JP, Adam AP. Interleukina-6 promovează o pierdere susținută a funcției barierei endoteliale prin fosforilarea STAT3 mediată de Janus kinaza și sinteza proteinelor de novo. Am J Physiol Cell Physiol. 2018;314:C589–C602. doi: 10.1152/ajpcell.00235.2017

117. Huang Y, Yan L, Rong S, Haller H, Kirch T. TNF-a induce disfuncție endotelială prin activarea NADPH oxidază dependentă de PKC-z. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2012;32:642–647. doi: 10.1007/s11596-012-1011-9

118. Csiszar A, Ungvari Z, Koller A, Edwards JG, Kaley G. Fenotipul proinflamator al arterelor coronare promovează apoptoza endotelială în îmbătrânire. Physiol Genomics. 2004;17:21–30. doi: 10.1152/physiolgenomics.00136.2003

119. Rosin DL, Okusa MD. Pericole în interior: Răspunsuri UME la deteriorare și moartea celulelor în bolile de rinichi. J Am Soc Nephrol. 2011;22:416–425. doi: 10.1681/ASN.2010040430

120. Hara M, Ando M, Morito T, Nokiba H, Iwasa Y, Tsuchiya K, Nitta K. Expresia genei S100A12 este crescută în leucocitele periferice la pacienții în stadiul bolii renale cronice 4-5 cu boală cardiovasculară. Nephron Clin Pract. 2013;123:202–208. doi: 10.1159/000353808

121. Folco EJ, Mawson T, Vromman A, Bernardes-Souza B, Franck G, Persson O, Nakamura M, Newton G, Luscinskas FW, Libby P. Capcanele extracelulare de neutrofil induc activarea celulelor endoteliale și producția de factor tisular prin interleukin{{2 }}a si catepsina G. Arterioscler Tromb Vasc Biol. 2018;38:1901–1912. doi: 10.1161/ATVBAHA.118.311150

Constance CFMJ Baaten, Sonja Vondenhoff, Heidi Noels