Partea întâi Genetica bolilor de rinichi: rolul neașteptat al tulburărilor rare

Abstract

Sute de cauze genetice diferite ale bolii cronice de rinichi sunt acum recunoscute și, deși sunt rare în mod individual, luate împreună, contribuie semnificativ atât la afecțiunile adulților, cât și la copii. Abordările genetice tradiționale s-au bazat în mare măsură pe identificarea familiilor mari cu mai mulți membri afectați și au fost fundamentale pentru identificarea bolilor genetice ale rinichilor. Odată cu utilizarea crescută a secvențierii masive paralele și îmbunătățirea imputației genotipului, putem analiza variante rare în cohorte mari de indivizi neînrudiți, ceea ce duce la îngrijirea personalizată a pacientului și progrese semnificative în cercetare. Această revizuire evaluează contribuția tulburărilor rare la îngrijirea pacienților și la studiul bolilor genetice ale rinichilor și evidențiază progresele cheie care utilizează noi tehnici pentru a îmbunătăți capacitatea noastră de a identifica noi asociații gene-boli.

Cuvinte cheie

boală genetică de rinichi, analiză de colaps, medicină de precizie, secvențiere masivă paralelă, genomică, boală cronică de rinichi

Click aici pentru a aflacare sunt beneficiile Cistanche

INTRODUCERE

Boala cronică de rinichi (CKD) este o afecțiune complexă care cuprinde multe boli individuale caracterizate prin anomalii ale structurii sau funcției rinichilor (1). La nivel global, boala renală este frecventă, cu o prevalență estimată la 9% și contribuie major la morbiditate și mortalitate (2). Similar cu alte boli comune, CKD are o ereditabilitate relativ ridicată, cu estimări ale eredității în sens larg variind de la 19% la 54%, în funcție de biomarkerul utilizat (3-5).

Genetic variation can be broadly dichotomized into common variants, present in more than 1% of the alleles of the population [a minor allele frequency (MAF) of >0.01] și variante rare (MAF<0.01) (6–8). The role of common variants in kidney disease has been assessed using genome-wide association studies (GWAS), which have explained only 20% of an estimated 54% heritability in creatinine-based estimated glomerular filtration rate (4). On the other side of the spectrum, rare pathogenic variants are responsible for most Mendelian (monogenic) diseases. There are over 600 Mendelian forms of kidney disease, responsible for 50% of childhood-onset kidney disease; the majority of the causative variants are very rare or private within a specific family (9, 10). Although present at a lower frequency, Mendelian kidney diseases are identified in approximately 10% of adult patients, with the specific diagnostic yield of testing varying based on the individual's type of kidney disease, family history, age at onset, and extra-renal manifestations (11). Similar to pediatric cases, rare and private variants drive most diagnoses in adult cases. The data on the impact of rare disorders in CKD are now emerging and are consistent with analyses of other complex traits, which have demonstrated that a significant amount of missing heritability is explained by rare protein-altering variants that are not well captured by current genotyping and imputation techniques but can be analyzed using massively parallel sequencing of the exome (exome sequencing, ES) or genome (12, 13).

Variantele rare implicate în bolile de rinichi sunt diverse în clasa lor, moștenire, genă afectată și fenotip clinic. De exemplu, variantele structurale rare și variațiile numărului de copii ale genelor au fost legate de dezvoltarea anomaliilor congenitale ale rinichilor și ale tractului urinar (CAKUT), iar variantele cu un singur nucleotide și inserțiile și delețiile mici (indels) au fost legate de boli de rinichi. pe tot spectrul fenotipic (14, 15). Variante somatice rare au fost implicate ca o a doua lovitură în dezvoltarea chistului în boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) și ca variante conducătoare în hematopoieza clonală cu potențial nedeterminat (CHIP), o afecțiune non-malignă asociată vârstei care poate provoca o creștere risc de insuficiență renală și complicații ale CKD (16, 17). Variante rare de mozaic influențează, de asemenea, severitatea sindromului Alport legat de X, sugerând o complexitate suplimentară în determinarea efectului unei variante (18).

În această recenzie, descriem rolul pe care variantele rare îl joacă în genetica bolii renale. Examinăm locul lor central în studiile de diagnostic, inclusiv implicațiile pentru îngrijirea pacientului și utilizarea testelor genetice în prognostic și tratament. Apoi, explorăm abordările tipice utilizate pentru a identifica și valida noi asocieri de variante rare cu boala. Încheiem cu investigarea unor seturi mari de date și integrarea datelor clinice din fișele electronice de sănătate, care oferă oportunități de evaluare a efectelor genetice la o scară care anterior era imposibilă.

Suplimente de Cistanche

SETĂRI DE DIAGNOSTIC CLINIC

Boala genetică a rinichilor este un termen umbrelă care cuprinde sute de tulburări rare cu o cauză genetică identificată. Până în prezent, au fost identificate peste 600 de afecțiuni monogenice cu fenotipuri renale și urologice (Figura 1) (19). Aproape toate aceste afecțiuni genetice sunt observate la mai puțin de 1 din 2,000 oameni, dar, cumulativ, ele reprezintă a cincea cea mai frecventă cauză a insuficienței renale (20). În timp ce câteva tulburări monogenice reprezintă o mare parte a cazurilor, cazurile rămase sunt atribuite unui număr mare de tulburări rare. Această coadă lungă în distribuția bolilor renale monogenice are implicații importante pentru algoritmii de diagnostic clinic și eforturile de descoperire a genelor. Au fost efectuate mai multe studii de diagnosticare pentru a defini mai bine randamentul diagnosticului și implicațiile clinice ale testării genetice la diferite populații de pacienți cu boală de rinichi. Una dintre descoperirile cheie ale acestor studii este că majoritatea variantelor patogene identificate sunt foarte rare, cu un MAF maxim (max) mai mic de 1 × 10–4 sau private într-o singură familie.

1. Afecțiuni pediatrice

Bolile genetice au fost inițial considerate a fi în mare parte pediatrice, așa că studiile anterioare de diagnostic s-au concentrat pe evaluarea pacienților pediatrici (11, 21). Un astfel de studiu a folosit ES pentru a evalua 187 de copii și adolescenți cu sindrom nefrotic rezistent la steroizi și a identificat o cauză genetică în 49 (26 la sută) cazuri și 77 de variante de diagnostic (22). Interesant este că, în ciuda moștenirii recesive a acestor afecțiuni, toate variantele erau extrem de rare; 32 (42 la sută ) au lipsit din literatură, 39 (51 la sută ) au fost absenți de la Exome Aggregation Consortium (ExAC) și alți 25 (32 la sută ) au avut un MAF maxim mai mic de 1 × 10− 4. O excepție este sindromul nefrotic pediatric rezistent la steroizi cauzat de variantele din NPHS2, care oferă un exemplu interesant de interacțiune a variantelor comune și rare ale bolii. NPHS2 p.R229Q este varianta patogenă cel mai frecvent identificată în această populație de pacienți, cu un MAF maxim în ExAC de 0,029. Cu toate acestea, varianta NPHS2 p.R229Q nu provoacă boală atunci când este prezentă în stare homozigotă și este patogenă numai atunci când este asociată cu anumite alte variante rare de NPHS2 (23). În studiul citat, variantele dăunătoare găsite în trans la NPHS2 p.R229Q la indivizii afectați au fost întotdeauna rare și adesea private, NPHS2 p.E264Q fiind cel mai frecvent în ExAC, având un MAF maxim de 0,003. În mod similar, evaluarea cauzelor genetice ale CAKUT în 232 de familii a identificat 32 de variante cauzale diferite în 32 de cazuri (14 la sută) care afectează 22 de gene cu 16 (50 la sută) dintre aceste variante absente din literatură și 28 (88 la sută) foarte rare sau absente. din Baza de date de agregare a genomului (gnomAD) (24).

2. Extinderea la pacienții adulți

ES a fost utilizat pentru a evalua diverse populații de pacienți cu boală renală, inclusiv indivizi cu boală cu debut la adulți. Cel mai mare studiu care a făcut acest lucru a inclus 3.315 persoane cu BRC de orice cauză, dintre care 2.144 au dezvoltat insuficiență renală și 2.837 erau adulți la intrarea în studiu (15). Acest studiu a identificat un diagnostic molecular la 307 indivizi (9,1 la sută) care a condus la diagnosticarea a 66 de boli de rinichi mendeliane diferite. Studiul a identificat 343 de variante de diagnostic, dintre care 340 99 la sută ) sunt rare în gnomAD. Cele mai multe variante au fost fie foarte rare, cu un MAF maxim mai mic de 1 × 10−4 (n=84, 24 la sută), fie private (n=229, 67 la sută) (Figura 2a).

3. Impactul unui diagnostic genetic

Una dintre principalele descoperiri ale studiilor de diagnosticare este că majoritatea diagnosticelor genetice au un impact direct asupra îngrijirii pacientului, chiar și cu numărul limitat de tratamente țintite disponibile în prezent. Groopman şi colab. (15) au descoperit că un diagnostic genetic a dus la un impact clinic în 89% din cazuri, inclusiv în 76% din cazurile în care a fost suspectată o boală genetică a rinichilor înainte de testare. Aceste impacturi clinice au fost evaluate retrospectiv și au variat de la informarea prognosticului până la schimbarea deciziilor de transplant și tratament. Important, un diagnostic genetic la pacienții cu BRC de etiologie necunoscută a clarificat cauza bolii renale în toate cazurile, a avut implicații prognostice pentru 77 la sută, a inițiat îngrijiri de subspecialitate vizate pentru 77 la sută și a schimbat terapia pentru 62 la sută. Datele prospective care susțin utilitatea clinică a testării genetice pentru boala renală au fost publicate recent pe 204 pacienți cu suspectare de boală genetică a rinichilor care au suferit ES. Un impact clinic direct a fost raportat pentru 47 (59 la sută) probe cu un diagnostic genetic și 73 (91 la sută) familii (25). Impactul clinic a inclus prevenirea a 10 biopsii de rinichi, modificări ale planurilor de tratament în 16 cazuri și supraveghere modificată în 35 care au fost din nou determinate de variante rare (Figura 2b).

Extract de Cistanche

4. Prognostic

Variabilitatea prezentării clinice a formelor genetice ale bolilor de rinichi a complicat furnizarea de informații de prognostic către pacienți, chiar și atunci când este identificată o cauză genetică. În plus, majoritatea variantelor patogene asociate cu boala renală sunt foarte rare sau private în cadrul unei familii, ceea ce limitează capacitatea noastră de a oferi prognostic pe baza variantelor individuale. Cu toate acestea, corelațiile genotip-fenotip au făcut parte din genetica umană încă de la începuturile sale, folosind adesea caracteristici variante generalizabile, cum ar fi tipul de efect asupra proteinei, proprietățile aminoacidului modificat sau poziția variantei în cadrul proteinei. În nefrologie, cele două aplicații cele mai mature ale acestei abordări privesc ADPKD și sindromul Alport. Pentru pacienții cu ADPKD, sistemul de scor PROPKD (predicting renal outcomes in polycystic kidney disease) a fost dezvoltat și validat pentru a prezice vârsta medie a unui individ la insuficiența renală prin integrarea datelor clinice și variante (26). Variantele trunchiabile din PKD1 prezintă cel mai mare risc de insuficiență renală, urmate de variantele PKD1 netrunchiante, apoi variantele din PKD2 și, de asemenea, se pare că inserțiile și ștergerile în cadru netrunchiante din PKD1 care modifică lungimea proteinei prezintă un risc mai mare decât variantele missense ( 27). În mod similar, pentru pacienții cu sindrom Alport, variantele nonsens au cel mai sever prognostic, în timp ce variantele splicing și missense prevestesc fenotipuri intermediare și, respectiv, ușoare. Alți factori, cum ar fi poziția variantei în cadrul genei, poziția ei în raport cu întreruperile noncolagene și aminoacidul de substituție s-au dovedit, de asemenea, că influențează prognosticul pacientului (28-30). Instrumentele viitoare pot include, de asemenea, informații predictive din ambele variante comune și rare pentru a le îmbunătăți puterea (31). Disponibilitatea unor seturi de date mai mari ar permite integrarea mai multor variante și, în mod ideal, mai multe familii distincte cu aceleași variante, în dezvoltarea unor instrumente robuste de prognostic pentru a permite predicții mai bune. Astfel de instrumente ar putea avea un impact semnificativ asupra studiilor clinice, deoarece participanții ar putea fi stratificați în funcție de evoluția așteptată a bolii lor.

Pastile de Cistanche

5. Tratament

Studiile de diagnosticare au arătat că obținerea unui diagnostic genetic poate avea un impact direct asupra tratamentului (Tabelul 1). Exemplele includ utilizarea suplimentelor cu doze mari de coenzimă Q10 (CoQ10) pentru pacienții cu sindrom nefrotic și variante de diagnostic în cadrul căii CoQ10 (COQ2, COQ6, ADCK2/COQ8B, PDSS2, MTTL1) și utilizarea inhibitorilor de xantin oxidază pentru pacienții cu APRT deficit de (adenin fosforiboziltransferaza) (32, 33). Un diagnostic genetic poate limita expunerea la tratamente ineficiente; de exemplu, atunci când se identifică o cauză genetică a sindromului nefrotic, imunosupresia nu este de obicei utilizată, deoarece majoritatea cazurilor de sindrom nefrotic genetic nu vor răspunde și aceste tratamente prezintă riscuri semnificative (34). Studiile viitoare ar trebui să evalueze beneficiile evitării efectelor adverse, cum ar fi reducerea riscurilor de infecție și cancer din limitarea imunosupresiei datorită testelor genetice. Mai mult, capacitatea de a detecta pacienții nediagnosticați cu boli monogenice poate ajuta la stratificarea riscului în studiile clinice pentru a optimiza puterea și a reduce expunerea la efectele secundare.

Un obiectiv final este dezvoltarea unor tratamente curative. Unul dintre cele mai avansate exemple în nefrologie este aplicarea terapiei genice pentru boala Fabry (35). Boala Fabry este cauzată de peste 1,000 variante diferite ale genei GLA, cele mai rare sau private, care duc la o activitate redusă a galactozidazei A și la acumularea de glicosfingolipide (36). Tratamentul standard pentru această boală este terapia de substituție enzimatică (ERT), care necesită perfuzii regulate și poate duce la anticorpi anti-medicament care limitează tratamentul. Cu toate acestea, într-un studiu pilot privind siguranța, cinci bărbați cu boala Fabry clasică din cauza unor variante foarte rare, care au fost tratați stabil cu ERT, au fost tratați cu terapie genică (35). Ei au fost supuși unei terapii genetice ex vivo mediate de lentivirus în care celulele stem/progenitoare hematopoietice au fost transduse cu o genă GLA funcțională, apoi reintroduse printr-un transplant de celule stem hematopoietice autologe. Acești pacienți au demonstrat o normalizare durabilă a activității leucocitelor-galactozidazei A și niveluri stabile de glicosfingolipide, care a permis trei (60 la sută) dintre ei să întrerupă ERT, cu un profil rezonabil de evenimente adverse. Acest studiu ne dă speranța că, cu o rafinare suplimentară, tratamentele curative pot fi disponibile pentru mai mulți dintre pacienții noștri.

Boala Fabry oferă, de asemenea, alte exemple interesante de terapie personalizată, inclusiv terapia însoțitoare și deciziile de tratament pentru pacientele de sex feminin. Un mecanism comun al bolii în această afecțiune este modificarea traficului de proteine ​​care duce la o reducere a activității enzimatice. Migalastat este o moleculă însoțitoare care restabilește funcția enzimatică și prezintă o eficacitate clinică similară cu ERT la 35-50% dintre indivizii cu o variantă adaptabilă, dar nu are efect la indivizii cu variante neamenabile (37, 38). Această specificitate de variantă face ca testarea genetică să fie un pas cheie în optimizarea terapiei pentru pacienții cu boala Fabry. S-a crezut mult timp că, datorită naturii legate de X a bolii, femelele erau purtătoare neafectate; cu toate acestea, acum este clar că multe femele sunt afectate și că există o interacțiune complexă între caracteristicile specifice ale variantei și inactivarea distorsionată a X care duce la prezentări clinice extrem de eterogene (39). Acest lucru a complicat decizia când și cum să se trateze pacienții de sex feminin cu boala Fabry, deoarece unii indivizi beneficiază de terapie, dar ne lipsesc instrumentele pentru a prezice răspunsul înainte ca pacienții să devină simptomatici, evidențiind un domeniu care necesită cercetări suplimentare.

Pudra de Cistanche

Alte terapii țintite devin disponibile pentru pacienții cu boli genetice de rinichi, folosind noi tehnici precum interferența ARN (ARNi), oligonucleotidele antisens (ASO) și CRISPR-Cas9. ARNi a arătat o mare promisiune pentru tratamentul bolilor genetice de rinichi, cu studii pozitive de fază III folosind patisiran pentru a trata amiloidoza transtiretină ereditară din cauza variantelor TTR și lumasiran pentru a trata hiperoxaluria primară de tip 1 din cauza variantelor AGT (40, 41). Aceste tratamente au fost concepute pentru a fi agnostice de variante, permițându-le să fie utilizate pentru a trata indivizi cu o varietate de variante rare diferite. CRISPR-Cas9 a fost studiat pe o cohortă mică de indivizi cu amiloidoză transtiretină și s-a dovedit că reduce producția de TTR seric prin distrugerea țintită a genei folosind o tehnică de livrare in vivo (42). S-a demonstrat că la șoareci, tratamentul cu ASO cu ochire exon al variantelor trunchiate de COL4A5 induce îmbunătățiri clinice și histologice prin modificarea efectului proteinei la o ștergere a exonului în cadru (43). Aceasta poate deveni o opțiune de tratament pentru pacienții cu o varietate de variante rare de trunchiere a COL4A5 care de obicei provoacă boală severă, dar nu au fost încă studiate la om. Abordările terapeutice pentru nefropatia asociată APOL1-includ utilizarea tratamentelor ASO pentru a reduce expresia APOL1 și utilizarea inhibitorilor cu molecule mici ai APOL1 pentru a-i reduce funcția (44). Este posibil ca aceste terapii țintite și personalizate să fie aplicate diferitelor boli genetice și oferă pacienților noștri speranță pentru tratamente mai bune în viitor.

REFERINȚE

1. Levin A, Stevens PE, Bilous RW, et al. 2013. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Grup de lucru CKD. Ghidul de practică clinică KDIGO 2012 pentru evaluarea și managementul bolii cronice de rinichi. Rinichi Int. Supl. 3(1):1–150

2. Bikbov B, Purcell CA, Levey AS, et al. 2020. Povara globală, regională și națională a bolii cronice de rinichi, 1990–2017: o analiză sistematică pentru Studiul Global Burden of Disease 2017. Lancet 395(10225):709–33

3. Arpegård J, Viktorin A, Chang Z, și colab. 2015. Comparația eredității estimărilor bazate pe cistatina C și creatinina ale funcției renale și relația lor cu ereditabilitatea bolilor cardiovasculare. J. Am. Inima conf. 4(1):e001467

4. Wuttke M, Li Y, Li M, et al. 2019. Un catalog de loci genetici asociati cu funcția rinichilor din analize a unui milion de indivizi. Nat. Genet. 51(6):957–72

5. Zhang J, Thio CHL, Gansevoort RT, et al. 2021. Agregarea familială a CKD și ereditatea biomarkerilor renali în populația generală: Studiul de cohortă Lifelines. A.m. J. Rinichi Dis. 77(6):869–78

6. Karczewski KJ, Francioli LC, Tiao G, et al. 2020. Spectrul de constrângeri mutaționale cuantificat din variația la 141.456 de oameni. Nature 581(7809):434–43

7. Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV, et al. 2016. Analiza variației genetice care codifică proteine ​​la 60.706 de oameni. Nature 536(7616):285–91

8. The 1000 Genomes Proj. Consort. 2015. O referință globală pentru variația genetică umană. Nature 526(7571):68–74

9. Ars E, Ballarin J, Ruiz P, et al. 2011. Utilitatea clinică a testării genetice la copii și adulți cu sindrom nefrotic rezistent la steroizi. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 6(5):1139–48

10. Wühl E, van Stralen KJ, Wanner C, et al. 2014. Terapia de substituție renală pentru bolile rare care afectează rinichiul: o analiză a Registrului ERA-EDTA. Nefrol. Transplant de dializă. 29(Suppl. 4):iv1–8

11. Cocchi E, Nestor JG, Gharavi AG. 2020. Screening genetic clinic la pacienții adulți cu boală de rinichi. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 15(10):1497–510

12. Génin E. 2020. Heritabilitatea lipsă a bolilor complexe: caz rezolvat? Hum Genet. 139(1):103–13

13. Wainschtein P, Jain D, Zheng Z, et al. 2022. Evaluarea contribuției variantelor rare la moștenirea trăsăturilor complexe din datele secvenței întregului genom. Nat. Genet. 54(3):263–73

14. Verbitsky M, Westland R, Perez A, et al. 2019. Peisajul variației numărului de copii a anomaliilor congenitale ale rinichilor și tractului urinar. Nat. Genet. 51(1):117–27

15. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S, et al. 2018. Utilitatea de diagnosticare a secvențierii exomului pentru boala de rinichi. N. Engl. J. Med. 380(2):142–51

16. Tan AY, Zhang T, Michael A, et al. 2018. Mutații somatice în epiteliul chistului renal în boala renală polichistică autosomal dominantă. J. Am. Soc. Nefrol. 29(8):2139–56

17. Vlasschaert C, McNaughton AJM, Chong M, et al. 2022. Asociația hematopoiezei clonale cu potențial nedeterminat cu funcție renală mai proastă și anemie la două cohorte de pacienți cu boală renală cronică avansată. J. Am. Soc. Nefrol. 33(5):985–95

18. Fu XJ, Nozu K, Kaito H, et al. 2016. Mozaicismul somatic și frecvența variantelor detectate prin secvențierea de generație următoare în sindromul Alport legat de X. EURO. J. Hum. Genet. 24(3):387–91

19. Rasouly HM, Groopman EE, Heyman-Kantor R, et al. 2019. Povara variantelor patogene candidate pentru afecțiunile renale și genito-urinale care apar din secvențierea exomului. Ann. Intern. Med. 170(1):11–21

20. Devuyst O, Knoers NVAM, Remuzzi G, et al. 2014. Boli de rinichi rare moștenite: provocări, oportunități și perspective. Lancet 383(9931):1844–59

21. Ingelfinger JR, Kalantar-Zadeh K, Schaefer F, et al. 2016. Prevenirea moștenirii bolii renale — concentrează-te pe copilărie. Rinichi Dis. 2(1):46–52

22. Bierzynska A, McCarthy HJ, Soderquest K, et al. 2017. Profilarea genomică și clinică a unei cohorte naționale de sindrom nefrotic susține o abordare de medicină de precizie a managementului bolii. Rinichi Int. 91(4):937–47

23. Mikó Á, Menyhárd DK, Kaposi A, et al. 2018. Patogenitatea dependentă de mutație a NPHS2 p.R229Q: un ghid pentru evaluarea clinică. Zumzet. Mutat. 39(12):1854–60

24. van der Ven AT, Connaughton DM, Ityel H, et al. 2018. Secvențierea întregului exom identifică mutațiile cauzale în familiile cu anomalii congenitale ale rinichilor și ale tractului urinar. J. Am. Soc. Nefrol. 29(9):2348–61

25. Jayasinghe K, Stark Z, Kerr PG și colab. 2021. Impactul clinic al testării genomice la pacienții cu suspiciune de boală renală monogenă. Genet. Med. 23:183–91

26. Cornec-Le Gall E, Audrézet MP, Rousseau A, et al. 2016. Scorul PROPKD: un nou algoritm pentru a prezice supraviețuirea renală în boala polichistică renală autosomal dominantă. J. Am. Soc. Nefrol. 27(3):942–51

27. Hwang YH, Conklin J, Chan W, și colab. 2016. Rafinarea corelației genotip-fenotip în boala polichistică renală autosomal dominantă. J. Am. Soc. Nefrol. 27(6):1861–68

28. Gibson JT, Huang M, Shenelli Croos Cabrera M, et al. 2022. Corelații genotip-fenotip pentru variantele COL4A3–COL4A5 care au ca rezultat substituții Gly în sindromul Alport. Sci. Rep. 12:2722

29. Yamamura T, Horinouchi T, Nagano C, et al. 2020. Corelațiile genotip-fenotip influențează răspunsul la medicamentele care vizează angiotensină la pacienții japonezi cu sindrom Alport de sex masculin. Rinichi Int. 98(6):1605–14

30. Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC, et al. 2010. Corelația genotip-fenotip în sindromul Alport legat de X. J. Am. Soc. Nefrol. 21(5):876–83

31. Fahed AC, Wang M, Homburger JR, et al. 2020. Fondul poligenic modifică penetranța variantelor monogenice pentru condițiile genomice de nivel 1. Nat. comun. 11(1):3635

32. Wang N, Zheng Y, Zhang L și colab. 2022. O familie care segrega deficiența letală de coenzimă primară Q10 din cauza a două variante noi de COQ6. Față. Genet. 12:811833

33. Bollée G, Harambat J, Bensman A, et al. 2012. Deficit de adenin fosforiboziltransferaza. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 7(9):1521–27

34. Kemper MJ, Lemke A. 2018. Tratamentul formelor genetice ale sindromului nefrotic. Față. Pediatr. 6:72

35. Khan A, Barber DL, Huang J, et al. 2021. Terapia genică mediată de lentivirus pentru boala Fabry. Nat. comun. 12(1):1178

36. McCafferty EH, Scott LJ. 2019. Migalastat: o revizuire în boala Fabry. Droguri 79(5):543–54

37. Hughes DA, Nicholls K, Shankar SP, et al. 2017. Migalastat însoțitor farmacologic oral în comparație cu terapia de substituție enzimatică în boala Fabry: rezultate de 18-lună din studiul randomizat de fază III ATTRACT. J. Med. Genet. 54(4):288–96

38. Germain DP, Hughes DA, Nicholls K, et al. 2016. Tratamentul bolii Fabry cu migalastat de însoțitor farmacologic. N. Engl. J. Med. 375(6):545–55

39. Germain DP, Arad M, Burlina A, et al. 2019. Efectul terapiei de substituție enzimatică asupra rezultatelor clinice la pacienții de sex feminin cu boala Fabry - o revizuire sistematică a literaturii de către un grup european de experți. Mol. Genet. Metab. 126(3):224–35

40. Adams D, Gonzalez-Duarte A, O'Riordan WD, et al. 2018. Patisiran, un ARNi terapeutic, pentru amiloidoza ereditară cu transtiretină. N. Engl. J. Med. 379(1):11–21

41. Garrelfs SF, Frishberg Y, Hulton SA, et al. 2021. Lumasiran, un ARNi terapeutic pentru hiperoxaluria primară tip 1. N. Engl. J. Med. 384(13):1216–26

42. Gillmore JD, Gane E, Taubel J, et al. 2021. CRISPR-Cas9 editarea genelor in vivo pentru amiloidoza transtiretină. N. Engl. J. Med. 385(6):493–502

43. Yamamura T, Horinouchi T, Adachi T, et al. 2020. Dezvoltarea unei terapii exon-skipping pentru sindromul Alport legat de X cu variante de trunchiere în COL4A5. Nat. comun. 11(1):2777

44. Daneshpajouhnejad P, Kopp JB, Winkler CA, et al. 2022. Povestea în evoluție a nefropatiei apolipoproteinei L1: sfârșitul începutului. Nat. Rev. Nephrol. 18(5):307–20

Mark D. Elliott,1,2,3 Hila Milo Rasouly,1,2 și Ali G. Gharavi1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Centrul pentru Medicină de Precizie și Genomică, Departamentul de Medicină, Universitatea Columbia Vagelos Colegiul Medicilor și Chirurgilor, New York, NY, SUA

3 Institutul de Medicină Genomică, Universitatea Columbia Vagelos Colegiul Medicilor și Chirurgilor, New York, NY, SUA