Partea a doua Polimorfismele genetice ale MnSOD modifică impactul melaminei de mediu asupra stresului oxidativ și a leziunii renale precoce la pacienții cu urolitiază de calciu

Rezultate

Din cei 309 pacienți din studiu, 302 aveau date pentru polimorfisme genetice. Au fost 226 de bărbați și 76 de femei, cu o vârstă medie de 54,5 ± 12,9 ani. În total, 156 de participanți (51,7 la sută) au prezentat primele episoade de pietre și 194 (64,2 la sută) au prezentat pietre unice (Tabelul 1). Nivelurile medii ale biomarkerilor în urină au fost 1,26 µg/mmol Cr pentru melamină, 0,24 µmol/mmol Cr pentru MDA, 5,78 mg/g Cr pentru 8-OHdG și 0,86 UI/mmol Cr pentru NAG, care au fost valorile utilizate pentru dihotomizarea nivelurilor în ridicat și scăzut pentru analize ulterioare (Tabelul 1).

Cinci SNP ale genelor enzimelor antioxidante (MnSOD, GPX1 și CAT) sunt prezentate în Tabelul 2, toate conformându-se cu echilibrul Hardy-Weinberg. Deoarece homozigoții rari atât ai GPX1-rs1800668, cât și ai CAT-rs1001179 au avut un singur caz, au fost combinați cu heterozigoți pentru analizele ulterioare (Tabelele 3, 4 și S2–S5).

În MnSOD-rs4880, subiecții care au purtat alela T au avut un risc semnificativ mai mare de a avea niveluri ridicate de MDA decât cei care au alela C (odds ratio (OR)=1.80, 95% CI=1. 11–2.92) (Tabelul 3). În MnSOD-rs5746136, subiecții care aveau genotipul GG au avut un risc de 1,99-ori mai mare de a avea niveluri ridicate de NAG (95% CI=1.{00-3,99) în comparație cu cei cu Genotipul AA (Tabelul 4). Nu au existat relații semnificative între cinci SNP ale genelor enzimelor antioxidante și 8-OHdG (Tabelul S2). Analizele de sensibilitate folosind o nouă metodă de standardizare ajustată cu variabile plus ajustarea creatininei au găsit rezultate similare (Tabelele S3-S5).

Tabelul 5 arată efectele MnSOD-rs4880 combinate cu niveluri ridicate și scăzute de melamină în urină asupra riscului de niveluri ridicate de MDA (mai mare sau egal cu 50 la sută vs.<50%). Subjects who carried the T allele and had high melamine levels had a significantly higher risk of high MDA levels than those who carried the C allele and had low melamine levels (adjusted OR = 3.60, 95% CI = 1.79–7.22), after adjusting for age, sex, BMI, educational level, personal habits, clinical stone characteristics, and comorbidities. Dichotomized urinary MDA levels to <66.6% and ≥66.6%, the results remained the same (Table 5). The results also remained similar when we used a new method of covariate-adjusted standardization plus creatinine adjustment (Table S6).

Tabelul 6 arată efectele MnSOD-rs5746136 combinate cu nivelurile de melamină din urină asupra riscului de niveluri ridicate de NAG (mai mare sau egal cu 50 la sută vs.<50%). Subjects who carried the G allele and had high melamine levels had a significantly higher risk of high NAG levels than those who carried the A allele and had low melamine levels (adjusted OR = 1.73, 95% CI = 1.04–2.89) in the fully adjusted model. Dichotomized urinary NAG levels to <66.6% and ≥66.6%, the results remained consistent (Table 6). The results also remained similar when we used a new method of covariate-adjusted standardization plus creatinine adjustment (Table S7).

Discuţie

Riscul crescut de stres oxidativ și leziuni tubulare renale a fost găsit anterior la pacienții adulți cu urolitiază de calciu expuși la melamină din mediu [14,16]. În aceeași populație, studiul actual a constatat că două SNP ale genei enzimei antioxidante, MnSOD, au modificat efectul expunerii la melamină asupra acelor riscuri. În combinație cu niveluri ridicate de melamină urinară (mai mare sau egală cu 50 la sută), subiecții purtători de alela T a MnSOD-rs4880 au avut un risc și mai mare de a avea niveluri urinare ridicate de MDA, un biomarker al stresului oxidativ, în comparație cu purtătorii săi alelei C ( ajustat OR=3,60, 95% IC=1,79–7,22 vs. 1,65, 95% IC=0.62–4,37) (Tabelul 5). În plus, subiecții care poartă alela G a MnSOD-rs5746136 au fost, de asemenea, expuși unui risc și mai mare de a avea niveluri ridicate de NAG urinar, un biomarker al leziunii tubulare renale, decât purtătorii săi alelei A (OR ajustat=1.73, IC 95% { {25}}.04–2.89 vs. 1.02, 95% CI=0.59–1.77) (Tabelul 6).

Melamina este utilizată pe scară largă în producția de laminate, materiale plastice, cleiuri, adezivi și acoperiri, iar derivații săi sunt utilizați și în retardanții de flacără și izolații [31]. Datorită rezistenței, ușoarei și costurilor reduse, melamina este, de asemenea, utilizată pe scară largă ca înlocuitor al porțelanului în producția de veselă și ustensile alimentare [31]. Studiile noastre timpurii au descoperit că vesela fabricată din melamină ar putea leși cantități substanțiale de melamină, în special în supe foarte acide sau supe servite la temperaturi ridicate, făcându-le o sursă majoră de expunere la melamină în mediu [32,33]. În plus față de propriul nostru studiu in vitro, folosind celule HK-2 tubulare renale proximale umane, mai multe studii au descoperit că melamina ar putea crește ROS și poate induce leziuni în alte linii de celule renale, inclusiv o linie de celule epiteliale de rinichi de șobolan (NRK{{ 6}}e celule) [34] și o linie celulară de rinichi embrionar uman [35]. În plus, s-a descoperit că mai mulți antioxidanți extrinseci, cum ar fi catechina [36] și mierea de albine [37], inversează ROS indus de melamină și previn nefrotoxicitatea în continuare la modelele animale.

Click aici pentru a afla care sunt beneficiile Cistanche si pentru a cumpara produsele Cistanche

Studiul actual a constatat că două SNP ale MnSOD, rs4880 și rs5746136, au modificat efectele expunerii la melamină asupra riscului de stres oxidativ și, respectiv, leziuni tubulare renale. MnSOD este o enzimă cheie care se găsește în sistemele noastre de apărare antioxidantă și cel mai important membru al familiei superoxid dismutazelor despre care se știe că joacă un rol crucial în controlul radicalilor superoxid mitocondriali [18]. S-a descoperit că stresul oxidativ din mitocondrii joacă un rol vital în patogeneza bolilor și leziunilor renale [18]. MnSOD-rs 4880 este prezent în exonul 2 și înlocuiește un C > T în poziția 2734, schimbând aminoacidul din alanină (Ala) în valină (Val) în poziția 16 [19,20 ]. Prezența alelei T (Val) duce la producerea de ARNm instabil și reduce transportul enzimei în matricea mitocondrială, reducându-i funcția antioxidantă [19]. Acest studiu a constatat că subiecții care au purtat alela T au avut un risc semnificativ mai mare de MDA urinar mare, un biomarker al stresului oxidativ, decât cei care au purtat alela C. Într-un studiu recent caz-control pe 256 de pacienți cu boală renală în stadiu terminal (IRST) care stau la baza hemodializei și 374 martori, subiecții cu genotipul TT s-au dovedit a avea niveluri serice de MDA semnificativ mai mari decât cei cu genotipul CC (2,57 ± 0,79 vs. 2,17 ± 0,78 mmol/L, p < 0,05) [38]. Acest studiu a constatat, de asemenea, că genotipul TT este un factor de risc independent pentru dezvoltarea BRST [38]. Într-un studiu de cohortă prospectiv pe 185 de pacienți cu boală renală cronică urmăriți timp de până la 12 luni, s-a constatat că subiecții cu genotipuri TT și CT au o scădere mai mare a funcției renale decât cei cu genotipul CC [20]. Într-un alt studiu prospectiv de cohortă, (studiul SURGENE) pe 340 de pacienți cu diabet de tip 1 urmăriți timp de până la zece ani, alela T a fost asociată cu o incidență mai mare a evenimentelor renale (cazuri noi de nefropatie incipientă sau progresia la un stadiu mai sever). de nefropatie) și cu o scădere a ratei estimate de filtrare glomerulară în timpul urmăririi [39].

MnSOD-rs5746136 este situat la 65 bp în aval de site-ul poli(A) și în apropierea secvențelor de elemente de transcripție SP1 și NF-kB, care pot juca un rol în reglarea expresiei genei MnSOD [40]. Studiul actual a constatat că subiecții care au purtat alela G a MnSOD-rs5746136 au avut un risc semnificativ mai mare de NAG urinar mare, un biomarker al leziunii tubulare renale, decât cei care poartă alela A. Acest SNP a fost, de asemenea, legat de mai multe boli asociate cu stresul oxidativ. Într-un studiu recent caz-control pe 100 copii chinezi cu boala Kawasaki și 102 martori sănătoși, subiecții cu alela A au avut de 0.558-ori risc mai mic (95% CI=0.371–0,838) de boala Kawasaki decât cei cu alela G. Într-un alt studiu caz-control pe 164 de pacienți turci cu sindrom de ovar polichistic și 148 martori sănătoși, subiecții cu genotipuri GG și AG au avut o creștere de 2,95-ori a riscului (95% Cl: 1,2-3,1) de a avea polichistic. sindromul ovarului comparativ cu cei cu genotipul AA [41]. Cu toate acestea, în studiul SURGENE, care a urmărit 340 de pacienți caucazieni cu diabet de tip 1 timp de până la zece ani, s-a raportat că subiecții cu alela G au un risc semnificativ mai mic de a avea nefropatie stabilită sau avansată în comparație cu cei cu alela A (SAU). : 0,30, 95 la sută GI=0.11–0,72) la sfârșitul urmăririi [39]. Sunt necesare studii suplimentare pentru a elucida rolul MnSOD-rs5746136 asupra riscului de boli renale, inclusiv formarea urolitiazelor și deteriorarea funcției renale în populații de diferite medii clinice și etnice.

Pastile de Cistanche

În mod tradițional, melamina a fost considerată o substanță chimică relativ sigură. După scandalurile cu lapte și alimente toxice, OMS și FDA din SUA și-au redus doza zilnică tolerabilă recomandată (TDI) de melamină la 200 și 63 µg per kg greutate corporală pe zi (µg/kg{ {2}}c/zi), respectiv [31]. Recent, am evaluat limita inferioară unilaterală de 95% a dozei de referință (BMDL) a expunerii la melamină, luând în considerare un răspuns de referință de 0,10 la două populații umane vulnerabile, pacienții cu urolitiază de calciu și pacienții cu boli renale cronice timpurii [31,42] . S-a ajuns la concluzia că ambele BMDL ar trebui reduse la 4,89 µg/kg_c/zi și, respectiv, la 0,74 până la 2,03 µg/kg_c/zi, pentru a proteja pacienții cu urolitiază de calciu și boala renală cronică timpurie. pacienți din deteriorarea în continuare a funcției renale [31,42]. Ambele BMDL simulate pentru pragul de expunere la melamină în acele populații susceptibile au fost mult mai mici decât TDI-urile actuale recomandate de OMS și FDA din SUA. Aceste constatări au fost susținute de o analiză toxicologică care a raportat că pentru populația generală ar trebui luată în considerare un TDI mai mic de melamină la 8,1 µg/kg_c/zi [43]. Acest studiu a constatat că două SNP ale MnSOD, rs4880 și rs5746136, modifică riscurile de stres oxidativ și, respectiv, leziuni tubulare renale. În plus, ele întăresc riscurile melaminei asupra biomarkerilor urinari mari ai stresului oxidativ (MDA) și, respectiv, leziunii tubulare renale (NAG). Descoperirile noastre susțin ipoteza că factorii genetici pot influența stresul oxidativ indus de melamină și afectarea rinichilor. Prin urmare, în viitor, ar putea fi necesar să se ia în considerare factorii genetici atunci când se evaluează TDI uman, în special în populațiile vulnerabile. În plus, este important să se prevină expunerea la melamină din mediul înconjurător, de exemplu prin evitarea utilizării veselei din melamină, în special atunci când conțin supe foarte acide sau la temperatură ridicată [32,33]. S-a constatat că o intervenție comportamentală pentru a reduce utilizarea veselei din melamină previne eficient expunerea la melamină din mediul înconjurător [44]. Alte studii au raportat, de asemenea, că produsele naturale precum catechina [36] și mierea de albine [37] ar putea inversa ROS indus de melamină și ar putea preveni nefrotoxicitatea în continuare. Efectele altor produse naturale sau suplimentare cu extract de plante sunt justificate pentru investigații suplimentare [45,46].

Acest studiu are unele limitări. În primul rând, am măsurat doar nivelurile de melamină pe baza probelor de urină de dimineață, într-un singur punct, la primul gol. Deși anterior am găsit corelații bune între nivelurile de melamină din urina de dimineață cu un singur punct și excreția totală de melamină în urina de 24 de ore anterioare [7,11], aceste măsurători ar putea să nu reprezinte complet expunerea pe termen lung a participanților la melamină. În al doilea rând, nu am evaluat analogii melaminei, în special acidul cianuric, sau alte nefrotoxine de mediu, cum ar fi plumbul și cadmiul. Studiile suplimentare ar putea fi necesare pentru a elucida posibilele lor efecte sinergice asupra rezultatelor adverse ale rinichilor. În al treilea rând, nu am evaluat SNP-urile altor gene SOD, cum ar fi Cu/ZnSOD, și impactul acestora asupra funcției mitocondriale. S-ar putea să fie nevoie de studii suplimentare pentru a elucida relațiile lor posibile.

Cistanche tubulosa

Concluzii

S-a descoperit că două SNP, rs4880 și rs5746135, ale MnSOD modifică riscurile de stres oxidativ și, respectiv, leziuni tubulare renale, la pacienții adulți cu urolitiază de calciu. Prezența lor a crescut riscul prezentat deja de nivelurile ridicate de melamină urinară în aceeași populație, susținând ipoteza că factorii genetici pot influența stresul oxidativ indus de melamină și afectarea rinichilor. Evaluările viitoare ar putea dori să ia în considerare aceste SNP prin stabilirea unui TDI pentru melamină, în special în populațiile vulnerabile. Sunt necesare studii suplimentare ale diferitelor populații etnice pentru a confirma rezultatele noastre preliminare.

Extract de Cistanche

Referințe

14. Liu, C.-C.; Hsieh, T.-J.; Wu, C.-F.; Tsai, Y.-C.; Huang, S.-P.; Lee, Y.-C.; Huang, T.-Y.; Shen, J.-T.; Chou, Y.-H.; Huang, C.-N.; et al. Excreția urinară de melamină și markerii crescuti ai leziunii tubulare renale la pacienții cu urolitiază de calciu: un studiu transversal. Mediul. Poluarea. 2017, 231, 1284–1290. [CrossRef]

15. Hsieh, TJ; Hsieh, PC; Tsai, YH; Wu, C.; Liu, C.; Lin, M.; Wu, M. Melamina induce leziuni ale celulelor tubulare proximale renale umane prin transformarea factorului de creștere-beta și stresul oxidativ. Toxicol. Sci. 2012, 130, 17–32. [CrossRef]

16. Liu, C.-C.; Hsieh, T.-J.; Wu, C.-F.; Lee, C.-H.; Tsai, Y.-C.; Huang, T.-Y.; Wen, S.-C.; Lee, C.-H.; Chien, T.-M.; Lee, Y.-C.; et al. Interrelația dintre expunerea la melamină din mediu, biomarkerii stresului oxidativ și leziunile renale precoce. J. Hazard Mater. 2020, 396, 122726. [CrossRef] [PubMed]

17. Gorin, Y. Rinichiul: un organ în prima linie a patologiilor asociate stresului oxidativ. Antioxid. Semnal redox. 2016, 25, 639–641. [CrossRef]

18. Ratliff, BB; Abdulmahdi, W.; Pawar, R.; Wolin, MS Mecanisme oxidante în leziuni și boli renale. Antioxid. Semnal redox. 2016, 25, 119–146. [CrossRef]

19. Crawford, A.; Fassett, RG; Geraghty, DP; Kunde, DA; Ball, MJ; Robertson, IK; Coombes, JS Relații între polimorfismele cu un singur nucleotide ale enzimelor antioxidante și boală. Gene 2012, 501, 89–103. [CrossRef] [PubMed]

20. Crawford, A.; Fassett, RG; Coombes, J.; Kunde, D.; Ahuja, K.; Robertson, IK; Ball, MJ; Geraghty, D. Genotipurile și activitățile de glutation peroxidază, superoxid dismutază și catalază și progresia bolii renale cronice. Nefrol. Apelează. Transplant. 2011, 26, 2806–2813. [CrossRef]

21. Kidir, V.; Uz, E.; Yigit, A.; Altuntas, A.; Yigit, B.; Inal, S.; Uz, E.; Sezer, MT; Yilmaz, HR Mangan superoxid dismutază, glutation peroxidază și polimorfisme ale genei catalazei și rezultate clinice în injuria acută a rinichilor. Ren. Eșuează. 2016, 38, 372–377. [CrossRef] [PubMed]

22. Ewens, KG; George, RA; Sharma, K.; Ziyadeh, FN; Spielman, RS Evaluarea a 115 gene candidate pentru nefropatia diabetică prin test de transmisie/dezechilibru. Diabet 2005, 54, 3305–3318. [CrossRef]

23. Lash, LH Factori de mediu și genetici care influențează toxicitatea rinichilor. Semin. Nefrol. 2019, 39, 132–140. [CrossRef]

24. Micul, J.; Higgins, JPT; Ioannidis, JPA; Moher, D.; Gagnon, F.; von Elm, E.; Khoury, MJ; Cohen, B.; Davey-Smith, G.; Grimshaw, J.; et al. Consolidarea raportării studiilor de asociere genetică (STREGA): O extensie a Declarației STROBE. Zumzet. Genet. 2009, 125, 131–151. [CrossRef]

25. Liu, C.-C.; Huang, S.-P.; Wu, WJ; Chou, Y.-H.; Juo, S.; Tsai, L.-Y.; Huang, C.-H.; Wu, M.-T. Impactul fumatului, consumului de alcool și mestecării betelului asupra riscului de urolitiază de calciu. Ann. Epidemiol. 2009, 19, 539–545. [CrossRef] [PubMed]

26. Hsu, KC; Hsu, PF; Chen, YC; Lin, H.; Chen, HP; Huang, Y. Stresul oxidativ în timpul creșterii bacteriene caracterizat prin prelevarea de probe prin microdializă cuplată cu detectarea HPLC/fluorescență a malondialdehidei. J. Chromatogr. B Anal. Tehnol. Biomed Life Sci. 2016, 1019, 112–116. [CrossRef] [PubMed]

27. Hu, CW; Chao, domnule; Sie, CH Analiza urinară a 8-oxo-7,8-dihidroguaninei și 8-oxo{-7,8-dihidro-2'- deoxiguanozină prin LC-MS/MS cu diluție izotopică cu extracție automată în fază solidă: Studiul stabilității 8-oxo-7,8-dihidroguaninei. Radic liber. Biol. Med. 2010, 48, 89–97. [CrossRef]

28. Liu, C.-C.; Lee, Y.-C.; Huang, S.-P.; Cheng, K.-H.; Hsieh, T.-J.; Huang, T.-Y.; Lee, C.-H.; Geng, J.-H.; Li, C.-C.; Wu, WJ Variantele factorului nuclear-4alfa P2 al hepatocitelor sunt asociate cu riscul de sindrom metabolic și deficiență de testosteron la bărbații taiwanezi în vârstă. J. Sex Med. 2018, 15, 1527–1536. [CrossRef]

29. Liu, C.-C.; Huang, S.-P.; Tsai, L.-Y.; Wu, WJ; Juo, S.-HH; Chou, Y.-H.; Huang, C.-H.; Wu, M.-T. Impactul polimorfismelor promotorului de osteopontină asupra riscului de urolitiază de calciu. Clin. Chim. Acta 2010, 411, 739–743. [CrossRef]

30. O'Brien, KM; Upson, K.; Cook, NR; Weinberg, CR Produse chimice de mediu în urină și sânge: Îmbunătățirea metodelor de ajustare a creatininei și lipidelor. Mediul. Perspectiva Sănătății. 2016, 124, 220–227. [CrossRef]

31. Chen, CC; Tsai, YC; Wang, YH; Wu, C.; Chiu, Y.; Hwang, S.; Liu, C.; Hsieh, T.; Wu, M. Pragul de expunere la melamină la pacienții cu boli renale cronice timpurii - O abordare de referință a dozei. Mediul. Int. 2021, 156, 106652. [CrossRef]

32. Chien, C.-Y.; Wu, C.-F.; Liu, C.-C.; Chen, BH; Huang, S.-P.; Chou, Y.-H.; Chang, A.-W.; Lee, H.-H.; Pan, C.-H.; Wu, WJ; et al. Migrare mare a melaminei în vesela de uz zilnic din melamină. J. Hazard Mater. 2011, 188, 350–356. [CrossRef] [PubMed]

33. Wu, CF; Hsieh, TJ; Chen, BH; Liu, CC; Wu, MT Un studiu încrucișat al consumului de supă de tăiței în bolurile de melamină și al excreției totale de melamină în urină. Intern JAMA. Med. 2013, 173, 317–319. [CrossRef] [PubMed]

34. Guo, C.; Yuan, H.; El, Z. Melamina provoacă apoptoza liniei celulare epiteliale de rinichi de șobolan (celule NRK-52e) prin ROS intracelular excesiv (specii reactive de oxigen) și activarea căii p38 MAPK. Cell Biol. Int. 2012, 36, 383–389. [CrossRef]

35. Kuo, FC; Tseng, YT; Wu, SR; Wu, MT; Lo, YC Melamina activează calea NFκB/COX-2/PGE2 și crește producția de ROS dependentă de NADPH oxidază în macrofage și celulele renale embrionare umane. Toxicol. In vitro 2013, 27, 1603–1611. [CrossRef] [PubMed]

36. Li, X.; Wu, G.; Shang, P.; Bao, J.; Lu, J.; Yue, Z. Potențialul anti-nefrolitic al catechinei în urolitiaza legată de melamină prin inhibarea ROS, apoptoza, fosfor-p38 și osteopontina la șobolanii Sprague-Dawley masculi. Radic liber. Res. 2015, 49, 1249–1258. [CrossRef] [PubMed]

37. Al-Seeni, MN; El Rabey, HA; Al-Solamy, SM Rolul protector al mierii de albine împotriva efectului toxic al melaminei în rinichiul de șobolan mascul. Toxicol. Ind. Health 2015, 31, 485–493. [CrossRef]

38. Jerotic, D.; Matic, M.; Suvakov, S.; Vucicevic, K.; Damjanovic, T.; Savic-Radojevic, A.; Pljesa-Ercegovac, M.; Coric, V.; Stefanovic, A.; Ivanisevic, J.; et al. Asocierea polimorfismelor Nrf2, SOD2 și GPX1 cu biomarkeri ai suferinței oxidative și a supraviețuirii la pacienții cu boală renală în stadiu terminal. Toxine 2019, 11, 431. [CrossRef]

39. Mohammedi, K.; Bellili-Muñoz, N.; Driss, F.; Roussel, R.; Seta, N.; Fumeron, F.; Hadjadj, S.; Marre, M.; Velho, G. Polimorfisme de mangan superoxid dismutază (SOD2), concentrație plasmatică de produse proteice de oxidare avansată (AOPP) și risc de complicații renale la subiecții cu diabet de tip 1. PLoS ONE 2014, 9, e96916. [CrossRef]

40. Wan, XS; Devalaraja, MN; St Clair, DK Structura moleculară și organizarea genei superoxid dismutază de mangan uman. ADN Celulă Biol. 1994, 13, 1127–1136. [CrossRef] [PubMed]

41. Polat, S.; ¸Sim¸sek, Y. Cinci variante ale genelor superoxid dismutază la femeile turce cu sindrom de ovar polichistic. Radic liber. Res. 2020, 54, 467–476. [CrossRef] [PubMed]

42. Wang, Y.-H.; Wu, C.-F.; Liu, C.-C.; Hsieh, T.-J.; Tsai, Y.-C.; Wu, M.-T.; Chen, C.-C. O abordare probabilistică pentru doza de referință de expunere la melamină pentru un marker al disfuncției renale precoce la pacienții cu urolitiază de calciu. Ecotoxicol. Mediul. Saf. 2020, 200, 110741. [CrossRef] 43. Hsieh, DP; Chiang, CF; Chiang, PH; Wen, CP Analiza toxicologică indică un aport zilnic tolerabil mai scăzut de melamină în alimente. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2009, 55, 13–16. [CrossRef] [PubMed]

44. Wu, MT; Wu, CF; Chen, BH Intervenție comportamentală și scăderea expunerii zilnice la melamină din vesela melamină. Mediul. Sci. Tehnol. 2015, 49, 9964–9970. [CrossRef] [PubMed]

45. Elhelaly, AE; Albasher, G.; Alfarraj, S.; Almeer, R.; Bahbah, E.; Fouda, MMA; Bungau, S.; Aleya, L.; Abdel-Daim, MM Efectele protectoare ale hesperidinei și diosminei împotriva leziunilor oxidative ale ficatului, rinichilor și creierului induse de acrilamidă la șobolani. Mediul. Sci. Poluarea. Res. Int. 2019, 26, 35151–35162. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Mirkov, I.; Stojkovi´c, D.; Aleksandrov, AP; Ivanov, M.; Kostic, M.; Glamoˇclija, J.; Sokovi´c, M. Extractele de plante și compușii izolați reduc parametrii stresului oxidativ induși de metalele grele: o revizuire actualizată a studiilor pe animale. Curr. Farmacă. Des. 2020, 26, 1799–1815. [CrossRef] [PubMed]

Chia-Chu Liu 1,2,3,4 , Chia-Fang Wu 1,5, Yung-Chin Lee 2,3,6, Tsung-Yi Huang 2 , Shih-Ting Huang 1,7 , Hsun-Shuan Wang 6 , Jhen-Hao Jhan 6 , Shu-Pin Huang 2,3, Ching-Chia Li 2,3, Yung-Shun Juan 2,3 , Tusty-Jiuan Hsieh 1,7 , Yi-Chun Tsai 1,8,9, Chu- Chih Chen 1,10 și Ming-Tsang Wu 1,11,12,13

1 Centrul de Cercetare pentru Medicina Mediului, Universitatea Medicală Kaohsiung, Orașul Kaohsiung 807, Taiwan; ccliu0204@gmail.com (C.-CL); cfwu27@nuu.edu.tw (C.-FW); u107800006@kmu.edu.tw (S.-TH); hsiehjun@kmu.edu.tw (T.-JH); 920254@kmuh.org.tw (Y.-CT); ccchen@nhri.edu.tw (C.-CC)

2 Departamentul de Urologie, Spitalul Universitar Medical Kaohsiung, Universitatea Medicală Kaohsiung, Orașul Kaohsiung 807, Taiwan; 890197@kmuh.org.tw (Y.-CL); 970417@kmuh.org.tw (T.-YH); shpihu@kmu.edu.tw (S.-PH); 850144@kmuh.org.tw (C.-CL); 840066@kmuh.org.tw (Y.-SJ)

3 Departamentul de Urologie, Școala de Medicină, Colegiul de Medicină, Universitatea Medicală Kaohsiung, Orașul Kaohsiung 807, Taiwan

4 Departamentul de Urologie, Spitalul Pingtung, Ministerul Sănătății și Bunăstării, Pingtung City 900, Taiwan

5 International Master Program de Translațional Medicină, Național United Universitate, Miaoli 360, Taiwan

6 Departamentul de Urologie, Spitalul Municipal Siaogang Kaohsiung, Orașul Kaohsiung 812, Taiwan; 940199@kmuh.org.tw (H.-SW); 1030398@kmuh.org.tw (J.-HJ)

7 Institutul Absolvent de Medicină, Colegiul de Medicină, Universitatea Medicală Kaohsiung, Kaohsiung City 807, Taiwan

8 Departamentul de Medicină Internă, Diviziile de Nefrologie și Medicină Generală, Spitalul Universitar Medical Kaohsiung, Universitatea Medicală Kaohsiung, Orașul Kaohsiung 807, Taiwan

9 Departamentul de Medicină Internă, Școala de Medicină, Colegiul de Medicină, Universitatea Medicală Kaohsiung, Orașul Kaohsiung 807, Taiwan

10 Divizia din Biostatistică și Bioinformatică% 2c Institut din Populație Sănătate Științe , Național Sănătate Cercetare Institute, Miaoli 350% 2c Taiwan

11 Medicină a mediului și a muncii și Institutul Absolvent de Medicină Clinică, Universitatea Medicală Kaohsiung, orașul Kaohsiung 807, Taiwan

12 Departamentul de Medicină de Familie, Spitalul Universitar Medical Kaohsiung, Universitatea Medicală Kaohsiung, Orașul Kaohsiung 807, Taiwan

13 Departamentul de Sănătate Publică, Colegiul de Științe ale Sănătății, Universitatea Medicală Kaohsiung, orașul Kaohsiung 807, Taiwan