Îmbunătățirea funcției renale ca urmare a tratamentului ANG-3777 la pacienții cu risc ridicat de întârziere a funcției grefei după transplantul de rinichi

Pentru mai multe informații:ali.ma@wecistanche.com

Jonathan S. Bromberg şi colab

Fundal.

Pacienți (20 la sută – 50 la sută) supușirenaltransplantsuferiți de leziuni renale acute care au ca rezultat întârzierea funcției grefei. ANG-3777 este un mimetic al factorului de creștere a hepatocitelor care se leagă de receptorul c-MET. La modelele animale, ANG-3777 scade apoptoza, crește proliferarea și promovează repararea și funcționarea organelor. Metode. Acesta a fost un studiu de fază 2 randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu pacienți supușirenaltransplantcu<50 cc/h="" urine="" output="" for="" 8="" consecutive="" hours="" over="" the="" first="" 24="" hours="" posttransplantation,="" or="" creatinine="" reduction="" ratio=""><30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" subjects="" were="" randomized="" as="" 2:1="" to="" 3,="" once-daily="" iv="" infusions="" of="" ang-3777,="" 2mg/kg="" (n="19)," or="" placebo="" (n="9)." primary="" endpoint:="" time="" in="" days="" to="" achieve="" ≥1200="" cc="" urine="" for="" 24="" hours.="" results.="" patients="" treated="" with="" ang-3777="" were="" more="" likely="" to="" achieve="" the="" primary="" endpoint="" of="" 1200="" cc="" urine="" for="" 24="" hours="" by="" 28="" days="" posttransplantation="" (83.3%="" versus="" 50%="" placebo;="" log-rank="" test:="" χ2="2.799," p="0.09)." compared="" with="" placebo,="" patients="" in="" the="" ang-3777="" arm="" had="" larger="" increases="" in="" urine="" output;="" lower="" serum="" creatinine;="" greater="" reduction="" in="" c-reactive="" protein="" and="" neutrophil="" gelatinase-associated="" lipocalin;="" fewer="" dialysis="" sessions,="" and="" shorter="" duration="" of="" dialysis;="" fewer="" hospital="" days;="" significantly="" less="" graft="" failure;="" and="" higher="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate.="" adverse="" events="" occurred="" in="" a="" similar="" percentage="" of="" subjects="" in="" both="" arms.="" events="" per="" subject="" were="" twice="" as="" high="" in="" the="" placebo="" arm.="" conclusions.="" there="" was="" an="" efficacy="" signal="" for="" improved="">renal funcţiela subiecții tratați cu ANG-3777 comparativ cu placebo, cu un profil de siguranță bun.

Faceți clic pe Cistanche în urdu pentru boală de rinichi

INTRODUCERE

Transplant de rinichiîmbunătățește rezultatele sănătății și calitatea vieții la un cost redus față de dializă.1,2 Cu aproximativ 100000 de pacienți pe lista de așteptare pentru transplant de rinichi în Statele Unite, dar numai aproximativ 20000 de transplanturi de rinichi sunt efectuate în fiecare an, este esențial catransplant renaliar supraviețuirea grefei să fie maximizată.3 Cei doi factori principali care contribuie la eșecul precoce al grefei sunt respingerea acută și leziunea renală acută (IRA) care apar în timpul procesului de transplant.4,5 Deși respingerea poate fi gestionată utilizând terapia imunosupresoare, în prezent nu există terapii pentru grefa întârziată. funcția (DGF)-AKI asociată. Factorii principali care contribuie la IRA asociată cu DGF includ leziunea donatorului, durata timpului de ischemie rece și leziunea de ischemie-reperfuzie, care sunt semnificativ mai mari în organele prelevate de la donatori decedați decât la donatorii vii.4 Caracteristicile histologice și morfologice ale AKI includ ștergerea și pierderea. a marginii tubularului proximal, pierderea neregulată a celulelor tubulare, zonele focale de dilatare a tubului proximal și gipsuri tubulare distale și moartea celulelor apoptotice în tubii proximali și distali.6-8 AKI asociată cu transplantul poate duce la nefuncția grefei primare sau DGF. 9-11 Deși există mai multe definiții ale DGF, una dintre cele mai frecvent acceptate este nevoia derenalterapie de substituție în prima săptămână după transplant.12 Majoritatea centrelor raportează o rată de DGF de 20% –50% .13 Rinichii care manifestă DGF au o frecvență mai mare a rezultatelor adverse ale pacientului, inclusiv scăderea funcției grefei (de exemplu, creșterea SCr/scăderea eGFR), scăderea supraviețuirii grefei și creșterea mortalității.14-17 Într-o meta-analiză recentă, raportul de risc DGF pentru 1-an de pierdere a grefei a fost de 1,89 (95% CI=1.46-2 .47).18 Riscul crescut de DGF duce, de asemenea, la respingerea organelor considerate mai puțin viabile, suprimând maximizarea transplantului de organe prelevate.19

Când DGF este diagnosticat, principalele strategii de management sunt îngrijirea de susținere, inclusiv dializa și monitorizarea respingerii cu biopsii în serie. DGF este asociat cu costuri medicale crescute, inclusiv spitalizare mai lungă, vizite mai frecvente în ambulatoriu, imagistică crescută, proceduri invazive crescute, inclusiv dializa și terapii farmacologice.20-22

ANG-3777 este un mimetic cu moleculă mică a factorului de creștere a hepatocitelor (HGF) în curs de dezvoltare clinică pentru tratamentul AKI înrenalpacienţi cu transplant cu semne de DGF. Efectele biologice ale HGF sunt mediate de o cascadă de semnal inițiată de legarea HGF de receptorul transmembranar al tirozin kinazei, c-MET.23-25 c-MET este exprimat pe celulele epiteliale ale majorității țesuturilor, precum și pe celulele endoteliale. , celule musculare netede vasculare, celule microgliale, neuroni și miocite cardiace. c-MET este suprareglat în contextul leziunii acute a țesuturilor, cu expresia maximă a receptorului care apare la aproximativ 24 de ore după leziune. o nepotrivire între concentrația maximă de HGF în ser și disponibilitatea maximă a receptorului c-Met, reprezentând o fereastră potențială în jur de 24 de ore pentru optimizarea activării c-Met prin administrarea unui mimetic HGF. Interacțiunea HGF și c-MET activează căile celulare care conduc la o reducere a apoptozei și o creștere a proliferării și regenerării. În modelele in vivo de leziuni renale secundare ischemiei sau administrării de toxine, tratamentul cu HGF a redus necroza tubulară, a scăzut apoptoza epitelială renală și a crescut regenerarea renală.29,30 Studiile in vitro ale ANG-3777 în linii celulare multiple au arătat că induce dimerizarea și fosforilarea c-MET, reducând apoptoza și crescând proliferarea celulară.31,32 În modelele animale derenalleziuni (inclusiv nefrotoxice, ischemie-reperfuzie și transplant), expunerea la ANG-3777 la 24 de ore după leziunea renală acută a redus atât disfuncția renală, cât și mortalitatea.33-35

Obiectivul acestui studiu a fost de a evalua siguranța și eficacitatea ANG-3777 la subiecții care au suferittransplant de rinichiși aveau semne de AKI, punându-i la un risc ridicat pentru dializă.

MATERIALE ȘI METODE

Această metodă a fost un studiu de fază 2 multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, conceput ca un studiu de detectare a semnalului pentru ANG-3777 pentru tratamentul DGF. Populația de pacienți supușitransplant de rinichia fost îmbogățit pentru un risc ridicat de DGF ca având fie oligurie, fie raport scăzut de reducere a creatininei (CRR) în primele 24 de ore după transplant. În cercetările anterioare, pacienții producând<50 cc/h="" urine="" output="" for="" 6="" consecutive="" hours="" postrenal="" transplantation="" were="" 13="" times="" more="" likely="" to="" require="" dialysis="" than="" those="" without="" oliguria.36="" a="" crr=""><30% within="" 48="" hours="" after="" transplant="" has="" been="" shown="" to="" have="" equivalent="" negative="" clinical="" outcomes="" to="" patients="" who="" receive="" dialysis="" in="" the="" first="" week.37="" to="" enrich="" the="" sample,="" patients="" were="" enrolled="" who="" produced=""><50 cc="" urine="" for="" 8="" consecutive="" hours="" in="" the="" first="" 24="" hours="" posttransplantation,="" and="" crr=""><30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" in="" addition,="" the="" kidney="" donor="" had="" to="" have="" a="" terminal="" creatinine="">

Subiecții eligibili au fost randomizați 2:1 pentru a primi 3 administrări de ANG-3777, 2 mg/kg prin perfuzie intravenoasă de 30 minute sau placebo. Perfuzia inițială a avut loc la 24-36 de ore după transplant, cu 2 perfuzii ulterioare la intervale de 24-oră (±2 ore). Volumul perfuziei a fost controlat printr-o pompă de perfuzie pe baza greutății inițiale a subiectului (0,33 ml/kg), cu o perfuzie maximă de 40 ml. Placebo a fost soluție salină normală administrată la aceleași intervale și volume.

Subiecții au fost monitorizați în timpul spitalizării inițiale, cu vizite clinice ulterioare în zilele 7, 14 și 28 și contact telefonic în zilele 5, 6, 8 și 13. Urina de douăzeci și patru de ore a fost colectată acasă după spitalizarea inițială. Date pe termen lung privind supraviețuirea grefei șirenalau fost colectate la 6 și 12 luni după transplant.

În timpul spitalizării, au fost recoltate probe de sânge pentru a evalua nivelurile minime ale imunosupresoarelor. Producția zilnică de urină pe 24-oră a fost evaluată timp de 14 zile după prima perfuzie și din nou în ziua 28. Alte evaluări au inclus măsuri standard de siguranță, biomarkeri de sânge și urină derenalfuncția și clearance-ul creatininei urinare de 24-oră.

Pacienții recrutați au fost bărbați și femei cu vârsta mai mare sau egală cu 18 ani care au primittransplant renal renal boală care necesită dializă pe termen lung, a cărei urină era<50 cc/h="" for="">8 ore consecutive sau cu un CRR<30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" patients="" with="" preemptive="">transplant renal, multiple organ transplantation, and cold ischemia time >Au fost excluse 40 de ore. O listă completă a criteriilor de includere și excludere poate fi găsită în conținutul digital suplimentar (SDC1, http://links.lww.com/TP/B923).

Studiul a fost realizat în conformitate cu Ghidul de bună practică clinică (CPMP/ICH/135/95-17 iulie 1996) și în deplină conformitate cu reglementările și ghidurile FDA din SUA și sub aprobarea consiliului de revizuire instituțional al fiecăruia. instituție participantă.

Măsuri și analize de eficacitate

Măsura primară a eficacității a fost un timp (în d) de la transplant până la producerea de 1200 cc de urină mai mare sau egal cu o perioadă de 24-oră, pe baza cercetărilor care demonstrează că acest grad de oligurie este foarte corelat cu funcția grefă ulterioară.36 Analiza primară a eficacității a fost un test de rang logaritmic care compară curbele de timp Kaplan-Meier până la eveniment între ANG-3777 și placebo. Numărul mediu de zile pentru a obține o cantitate de urină mai mare sau egală cu 1200 cc timp de 24 de ore și 95% CI au fost calculate pentru fiecare grup. Puterea nu a fost prespecificată.

Măsurile secundare de eficacitate au fost analizate descriptiv. Măsurile repetate ale modelelor mixte (MMRM) au fost utilizate pentru a calcula mediile celor mai mici pătrate (LS) și erorile standard (SE) în funcție de punct de timp. Obiectivele secundare au inclus:

• cantitatea totală de urină zilnică: zilele 1–14

• modificare față de producția de urină inițială: zilele 2–14

• SCr: zilele 4, 7, 10, 14, 28• clearance-ul creatininei în 24-oră măsurat: zilele 3, 7, 14 și 28

• proteina C reactivă seric (CRP) (un marker al inflamației generale) și lipocalină asociată gelatinazei neutrofile (NGAL, marker al leziunii tubulare): zilele 1 și 3

• incidența DGF (adică, dializă în primele 7 zile posttransplant)

• numărul de şedinţe de dializă: zilele 1–28

• durata spitalizării pentru transplant

• respingere acută până la 12 luni

Ca răspuns la proiectul de Ghid pentru industrie al Administrației pentru Alimente și Medicamente (FDA) din martie 2017 privind funcția de grefa întârziată înTransplant de rinichi, au fost efectuate 3 analize post-hoc.38 Proiectul de îndrumare a specificat că durata dializei, 12-lună eGFR și eșecul grefei sunt obiective acceptabile de eficacitate pentru studiile DGF. Sponsorul și FDA sunt în discuții cu privire la includerea acestor obiective în studiul de fază 3. Analizele post-hoc au inclus:

• testul log-rank al timpului până la eșecul grefei în primele 12 luni după transplant de către brațul de studiu

• MMRM a RFGe medie la screening, ziua 3, ziua 7, ziua 14, ziua 28, luna 6 și luna 12 pe brațul de studiu. eGFR a fost derivat din SCr folosind modificarea dietei înrenalboala 4 ecuația variabilă.39

• analiza descriptivă a duratei dializei în primele 28 de zile posttransplant de către brațul de studiu

Pentru cei 2 pacienți placebo cu insuficiență a grefei, eGFR a fost prespecificat pentru a fi setat la zero după eșec. Atât pentru SCr, cât și pentru eGFR, analizele de sensibilitate au fost efectuate setând eGFR la 10 ml/min/1,73 m2 și SCr la 7 mg/dL, așa cum a fost utilizat de către grupul National Institutes of Health Clinical Trials on Transplant.40 Analiza suplimentară a sensibilității a exclus valorile SCr și eGFR pentru pacienți cu eșec al grefei după eșec.

Analiza sigurantei

Analizele de siguranță au inclus incidența evenimentelor adverse (EA), AE-uri apărute în urma tratamentului (TEAE), TEAE-uri legate de tratament, TEAE evaluate în funcție de severitate (ușoare, moderate și severe), EA grave (SAE), SAE-uri apărute în urma tratamentului (TESAE) , și SAE legate de tratament. Tabelele rezumative ale AE includ numărul și procentul de subiecți care se confruntă cu un AE și numărul de evenimente ale unui AE. Statisticile descriptive pentru rezultatele de hematologie și chimie au fost calculate pentru fiecare punct de timp.

REZULTATE

Caracteristicile pacientului

Douăzeci și nouă de subiecți au fost examinați și au fost de acord să participe la 5 site-uri din SUA. Un subiect a fost considerat de către medicul lor ca fiind prea fragil pentru a participa și a fost retras înainte de randomizare. Restul de 28 de subiecți au fost randomizați: 19 la ANG-3777 și 9 la placebo. Un subiect din brațul placebo și-a retras consimțământul după a doua perfuzie. Retragerea nu a avut legătură cu produsul studiat. Pe baza unei analize interimare neplanificate a primilor 20 de pacienți, FDA a fost de acord că a fost demonstrat un semnal de eficacitate suficient pentru a permite inițierea unui studiu de fază 3. La momentul revizuirii FDA, 28 de subiecți au fost înrolați și recrutarea ulterioară a fost oprită.

Caracteristicile subiectului sunt prezentate în tabelul 1. Subiecții din brațul ANG-3777 au fost mai tineri (54,7 ± 13,7 față de 65,7 ± 12,8 ani), mai probabil să fie femei (21,1 la sută față de 11,1 la sută), mai probabil să fie negri/ Afro-american (42,1 la sută față de 22,2 la sută) și au avut greutate corporală, greutate uscată și IMC mai mari.

Hipertensiunea arterială a fost aproape universală (ANG{{0}},7 la sută; placebo=100.{0 la sută). Două treimi dintre subiecții din ambele brațe aveau antecedente de diabet/hiperglicemie. Boala cardiovasculară a fost mai mare la placebo comparativ cu ANG-3777 (100,0 la sută față de 78,9 la sută) din cauza unei prevalențe mai mari a bolii/procedurilor aterosclerotice, a aritmiei și a bolii/tulburării valvulare. Incidența tulburărilor neuropsihiatrice și respiratorii a fost mai mare în brațul placebo (55,6 la sută față de 26,3 la sută și, respectiv, 33,3 la sută față de 21,1 la sută), dar nu a fost grupată de un diagnostic specific. Grupurile au fost de altfel similare în istoricul bolii

Tabelul 2 prezintă caracteristicile donatorului și transplantului. Majoritatea rinichilor proveneau de la donatori după moartea creierului (ANG-3777=68,4 la sută; placebo=77,8 la sută). Cu toate acestea, au existat mai mulți donatori după moartea circulatorie în brațul ANG-3777. Tabelul 2 prezintă caracteristicile donatorului și transplantului. Majoritatea rinichilor proveneau de la donatori după moartea creierului (ANG-3777=68,4 la sută; placebo=77,8 la sută). Cu toate acestea, au existat mai mulți donatori după moartea circulatorie în brațul ANG-3777.

Pentru a evalua potențialele dezechilibre ale riscului inițial, am comparat grupurile de studiu cu privire la factorii indicați de Irish și colab. pentru a produce un scor de risc cuprinzător foarte predictiv pentru DGF, cunoscut sub numele de nomograma irlandeză.41 Brațele erau echivalente ca risc de DGF (ANG{{1 }} medie=49,6 la sută ± 3,2; medie placebo=51.{0 la sută ± 2,5). Astfel, procentul de subiecți care au primit orice dializă în primele 7 zile a fost foarte similar între grupuri (ANG-3777=73,6 la sută; placebo=66,6 la sută). Rețineți că 10 din 14 (71 la sută ) subiecți cu DGF din brațul ANG-3777 au avut prima ședință de dializă în ziua 1, înainte de administrarea medicamentului de studiu, față de 2 din 6 (33 la sută ) în brațul placebo.

Rezultate de eficacitate

Punct final primar

Figure 1 shows Kaplan–Meier curves for time to production of ≥1200 cc urine for 24 hours by study arm. One subject in each study arm reached this endpoint before the start of the first infusion and was excluded from this analysis but was included in all other analyses. At day 28, 83.3% of subjects in the ANG-3777 arm achieved >1200 cc de urină timp de 24 de ore față de 50,0% în cazul placebo; timpul până la eveniment a fost mai scurt în brațul ANG-3777 (test de rang logaritmic: χ2=2,799, P=0,094; hazard ratio [HR]=2,49 , 95% CI=0.82-7.55). Numărul mediu de zile de la transplantare până la producerea de 1200 cm3 de urină timp de 24 de ore a fost de 5 pentru ANG-3777 (95% CI=2.4-12,0). ) și 14 pentru placebo (95% CI=2.44-). Limita superioară placebo nu a putut fi calculată, deoarece doar 50% dintre subiecți au obținut rezultatul.

Obiective secundare

Producția de urină în ziua 1 după transplant a fost mai mare în brațul ANG-3777 (690 ± 727 cc) față de placebo (600 ± 897 cc). Figura 2 prezintă mediile MMRM LS și SE pentru modificarea de la debitul zilnic total de urină din ziua 1 la zilele 2-14 pe brațul de studiu. În zilele 2-5, brațul ANG-3777 a prezentat creșteri față de producția de urină inițială (d 2=plus 408, d 3=plus 178, d 4=plus 531 și d 5=plus 606); brațul placebo a prezentat creșteri sau scăderi mici (d 2=plus 95, d 3=plus 51, d 4=–171 și d 5=–176). În zilele 6 și 7, brațul ANG-3777 a prezentat o creștere mai mică față de linia de bază decât placebo (d 6: plus 83 față de plus 436; d 7: plus 417 față de plus 579). În zilele 8, 10, 12 și 13, modificarea față de producția zilnică totală de urină inițială a fost mai mare în brațul ANG-3777 față de placebo (d 8: plus 869 față de plus 799; d 10: plus 1056 față de plus 585; d 12: plus 860 față de plus 400; d 13: plus 729 față de plus 200). Diferențele dintre brațele de studiu au fost<50 cc="" on="" days="" 9,="" 11,="" and="">

Figura 3 prezintă mediile MMRM LS și SE-urile pentru SCr (mg/dL) în timp pe brațul de studiu. Subiecții din brațul ANG-3777 au avut SCr mai mare față de placebo la screening (diferență=plus 1,31 mg/dL) și ziua 3 (diferență=plus 0,34 mg/dL) ) și scade SCr în zilele 7, 14, 28, luna 6 și luna 12 (diferență=–0,59, –0,71, –0 .63, –1,56 și, respectiv, –1,70mg/dL). Dacă valorile pentru SCr sunt eliminate pentru pacienții cu insuficiență a grefei, diferențele dintre brațe la 6 și 12 luni sunt atenuate, dar continuă să favorizeze ANG-3777 (diferență: d 7=–0.67 , d 14=–0,79, d 28=–{0,7{0, lu 6=–0,29, lu {{40} } –0,43 mg/dL). Clearance-ul creatininei nu a putut fi analizat din cauza lipsei excesive a datelor.

CRP în ziua 1 a fost mai mare în brațul ANG-3777 (media LS=7,5, SE=0,9mg/dL) față de placebo (media LS=5.{{7) }}, SE=1.8mg/dL). În ziua 3, CRP a fost mai scăzută în brațul ANG-3777 (media LS=2,2, SE=0,4) față de placebo (media LS=2,9, SE=0.7). Scăderea medie a CRP la nivelul subiectului a fost mai mare în brațul ANG-3777 (-68,6 la sută din d 1) decât în ​​cazul placebo (-17,5 la sută). Ziua 1 NGAL a fost mai mare în brațul ANG-3777 (media LS=1152, SE=121) față de placebo (media LS=646, SE=102). În ziua 3, NGAL a fost aproape echivalent între brațe (ANG-3777: medie LS=614, SE=85; placebo: medie LS=571; SE=101) . A existat o scădere medie mai mare în cadrul subiectului a NGAL în brațul ANG-3777 (-43,5% față de valoarea inițială) decât în ​​cazul placebo (-12,5%).

Numărul mediu de ședințe de dializă până în ziua 28 posttransplant a fost mai mare în brațul placebo (media LS=3,8, SE=1,4) față de ANG-3777 (media LS {{6} }.8, SE=0.6). Durata medie LS a dializei a fost cu 2,4 zile mai scurtă pentru brațul ANG-3777 (media LS=7,6, SE=2.0) față de placebo (media LS {{{ 17}}.0, SE=3.9). Durata medie LS a spitalizării a fost de 7,6 zile (SE=0,5) pentru ANG{-3777 și de 11,4 zile (SE=3,4) pentru placebo, o diferență de 3,8 zile. Nu au existat episoade de respingere acută în niciunul dintre brațele de studiu până în ziua 28.

Analize post-hoc

Figura 4 arată incidența eșecului grefei în timp de către brațul de studiu. Doi subiecți (22,2 la sută ) din brațul placebo au prezentat eșec al grefei în primele 12 luni după transplant, comparativ cu niciun subiect din brațul ANG-3777 (χ{2=4,66, P=0. 03).

A existat o corelație semnificativă între măsurile eGFR de-a lungul timpului. O matrice de corelație produs-moment Pearson a arătat că, începând cu ziua 28, toate corelațiile au depășit r=0,50, cu cea mai mare corelație între 6- și 12-lună eGFR (r {{6} }.84). Prin urmare, a fost utilizată o structură de covarianță autoregresivă pentru MMRM eGFR.

După cum se arată în Figura 5, eGFR (în ml/min/1,73 m2) a fost mai mare în brațul ANG-3777 față de brațul placebo în ziua 14 (media LS=32.3, SE=3 0,4 versus LS medie {{10}},7, SE=5,2; P=0.{{40}}4), ziua 28 ( Media LS=38.9, SE=3.6 față de media LS=29.6, SE=5.2; P=0.14), luna 6 (Media LS=49.9, SE=3.6; față de media LS=39.1, SE=5.0; P=0.08), și luna 12 (media LS=50,0, SE=3,6; față de media LS=37,3, SE=5,0; P=0. 04). Diferențele absolute între grupuri în ziua 14, ziua 28, luna 6 și luna 12 au fost 12,6, 9,3, 10,9 și, respectiv, 12,7 ml/min/1,73 m2. Când eGFR pentru subiecții cu eșec al grefei a fost setat la 10 în ml/min/1,73 m2 ca (linie întreruptă), efectul a fost ușor atenuat la 6 și 12 luni, cu diferențe de 7,9 și 10,3 ml/min/1,73 m2. Când valorile pentru eGFR sunt eliminate din model pentru pacienții cu insuficiență a grefei, diferențele dintre brațe în ziua 14, ziua 28, luna 6 și luna 12 au fost atenuate, dar au persistat (diferențele=13.3, 10.1, 1.4). și, respectiv, 4,6 ml/min/1,73 m2).

Rezultate de siguranță

Evenimente adverse

Nu s-au înregistrat decese sau întreruperi ale medicamentelor de studiu din cauza AE. Tabelul 3 prezintă o privire de ansamblu asupra AE de către brațul de studiu. În brațul ANG-3777, au fost raportate un total de 99 de EA la 17 subiecți (89,5 la sută), o medie de 5,8 evenimente per subiect. În brațul placebo, au fost raportate 89 de reacții adverse la 8 subiecți (88,9 la sută), o medie de 11,1 evenimente per subiect. TEAE-urile au urmat un model similar. În brațul ANG-3777, au fost raportate 83 de TEAE la 15 subiecți (78,9 la sută), o medie de 5,5 TEAE per subiect. În brațul placebo, 78 de TEAE au fost raportate la 8 subiecți (88,9 la sută), o medie de 9,8 TEAE per subiect. Șase dintre aceste TEAE din brațul ANG-3777, care au apărut la 3 subiecți, au fost evaluate de investigator ca fiind legate de medicamentul studiat: 2 reacții la locul de perfuzie la un subiect, 2 cazuri de greață și vărsături la un subiect și 1 exemplu de scădere a fosforului și potasiului din sânge la un subiect. Niciunul dintre TEAE din brațul placebo nu a fost evaluat de către investigator ca fiind legat de medicamentul de studiu.

In 7 of the 12 System Organ Classes (SOCs) with TEAEs in >5% of subjects, the event rate in the placebo arm exceeded that in the ANG-3777 arm by >10 la sută (Tabelul S1, SDC, http://links.lww.com/TP/B923). Acest lucru a fost determinat în mare parte de dispnee și edem mai mare în brațul placebo. În clasa de organe și sisteme în care rata evenimentelor din brațul ANG-3777 a depășit brațul placebo (renalși tulburări urinare), diferența s-a datorat nicturiei mai mari în brațul ANG-3777 (N=2).

Au existat 11 TEAE în brațul ANG-3777 evaluat drept sever versus 1 în brațul placebo. Toate TEAE severe au fost incluse ca SAE. Toate SAE au fost tratament-emergente. În brațul ANG-3777, 8 subiecți (42,1 la sută ) au raportat un total de 16 TESAE, o medie de 2,0 TESAE per subiect. În brațul placebo, 4 subiecți (44,4 la sută) au raportat 17 TESAE, o medie de 4,3 TESAE per subiect. Niciunul dintre TESAE din niciunul dintre brațele de studiu nu a fost evaluat de către investigator ca fiind legat de medicamentul de studiu. Cea mai comună clasă de organe și sisteme pentru TESAE a fostRenalși Tulburări urinare, care au inclus 2 incidente acuterenaleșec în grupul placebo (Tabelul S2, SDC, http://links.lww.com/TP/B923). Valorile chimice ale sângelui au fost frecvent în afara intervalului în ambele grupuri, în concordanță cu transplantul postrenal și au fost în general similare între brațele de studiu.

Examinările fizice și semnele vitale au fost în mare parte în limitele normale, fără diferențe clare între grupuri sau tendințe în timpul perioadei. Puțini subiecți au avut diagnostice ECG anormale sau semnificative clinic. Au fost observate creșteri la 500 ms sau mai mari pentru QTcB la 5 subiecți ANG-3777 (26 la sută ) și 3 subiecți placebo (33 la sută ) și pentru QTcF la 3 subiecți ANG-3777 (16 la sută ) și 2 subiecți placebo (22 la sută). Aceste creșteri au fost tranzitorii și nu au fost considerate semnificative clinic, cu excepția unui subiect ANG-3777. Subiectul ANG-3777 a avut în mod constant rezultate ECG anormale semnificative clinic din cauza antecedentelor medicale de cardiomiopatie nonischemică.

DISCUŢIE

În totalitatea lor, măsurile de eficacitate au arătat un model care susține un semnal pentru îmbunătățirea funcției renale pe termen scurt și lung la subiecții care au primit ANG-3777 după transplant, comparativ cu placebo. Siguranța a fost similară între grupuri.

Subiecții prerandomizare din ambele brațe au avut oligurie semnificativă la 24 de ore după transplant. Fie măsurată ca debitul total de urină, creșterea debitului de urină sau atingerea unui prag de urină Mai mare sau egal cu 1200 cc timp de 24 de ore, oliguria a avut mai multe șanse să se rezolve și să se rezolve mai repede la subiecții care au primit ANG{{3} }. Măsurile timpurii ale SCr și eGFR derivat au fost mai bune în brațul ANG-3777 în zilele 14 și 28. Măsurile de inflamație (CRP) și afectarea tubulară renală (NGAL) au fost mai mari în brațul ANG-3777 în ziua respectivă. după transplant, dar au prezentat o îmbunătățire mai mare față de placebo în ziua 3. Măsurile de siguranță oferă date care susțin o eficacitate sporită. Nicturia a apărut ca un AE la 2 subiecți ANG-3777 față de niciun subiect placebo, ceea ce ar putea fi interpretat ca un semnal de eficacitate având în vedere oliguria inițială. Deși nu sunt prezentate aici, evaluările în serie ale albuminei, calciului și sodiului au arătat o îmbunătățire mai mare în brațul ANG-3777 comparativ cu placebo. Incidența DGF a fost puțin mai mare în brațul ANG-3777, dar majoritatea subiecților au avut prima ședință de dializă înainte ca medicamentul de studiu să fie administrat. Toate măsurile de tratament, inclusiv numărul de ședințe de dializă, durata dializei și durata șederii în spital, au fost mai mici în brațul ANG-3777.

Măsurile pe termen lung au arătat că îmbunătățirile observate la brațul ANG-3777 în primele 28 de zile au fost susținute. SCr de șase și 12-luni au fost mai mici în brațul ANG-3777 decât în ​​grupul placebo, ceea ce s-a tradus în, respectiv, cu 11–13 mL/min/1,73 m2 eGFR mai mare în ANG-3777 braț versus placebo. Au existat 2 eșecuri ale grefei din 9 pacienți din brațul placebo față de niciunul din brațul ANG-3777. Luate împreună, datele sugerează un semnal de eficacitate pentru ANG-3777 la pacienții cu semne de leziune renală după transplant.

Există câteva limitări importante. Acesta a fost un studiu mic, cu 19 subiecți care au primit tratament activ și 9 care au primit placebo. În consecință, interpretarea rezultatelor eficacității ar trebui să fie considerată direcțională și nu dependentă excesiv de valorile de semnificație. O analiză intermediară neplanificată a fost efectuată după înscrierea a 20 de subiecți, ceea ce a compromis capacitatea de a trage concluzii pe baza testării statistice. Deși au existat dezechilibre între grupuri în ceea ce privește factorii de risc individuali, riscul global, așa cum este definit de nomograma irlandeză, a fost aproape echivalent, rezultând o incidență similară a DGF. Cu toate acestea, acest lucru nu poate exclude posibilitatea ca o diferență între grupuri, cum ar fi vârsta donatorului, ar fi putut afecta rezultatele observate. În plus, scopul acestui studiu a fost de a detecta un semnal de eficacitate și de a evalua siguranța. Este necesar un studiu de fază 3 mai amplu și este în curs de desfășurare pentru a genera rezultate care ar putea fi mai generalizabile la nivelul mai largrenalpopulația de transplant.

Nu au existat semnale clare de siguranță adverse în brațul ANG-3777. Nu au existat decese sau întreruperi din cauza medicamentului de studiu. O proporție similară de subiecți din brațele ANG-3777 și placebo au prezentat AE (89,5% față de 88,9%), TEAE (78,9% față de 88,9%) și SAE/TESAE (42,1% față de 44,4%). Numărul de AE, TEAE și SAE/TESAE per subiect a fost de două ori mai mare în brațul placebo față de brațul ANG 3777. Pe de altă parte, toate cele 6 TEAE considerate ca fiind posibil legate de medicamentul de studiu au apărut în brațul ANG-3777 și au existat 11 TEAE severe la 6 subiecți din brațul ANG-3777 față de 1 din grupul placebo braț, deși nu au fost adjudecate TESAE ca fiind legate de medicamentul de studiu. Evenimentele din cadrul SOC individuale au fost în general mai mari în brațul placebo. Aceste rezultate de siguranță ar trebui privite în context: subiecții din acest studiu făceau tranziție de la dializă la transplant, iar efectele adverse observate erau de așteptat la această populație. În general, nu a existat un model clar de diferențe care să sugereze un semnal negativ de siguranță pentru ANG-3777.

În acest studiu de fază 2, a existat un semnal de îmbunătățirerenalfuncția la subiecții tratați cu ANG-3777 în comparație cu placebo, care s-a manifestat prin măsurile de laborator și de tratament clinic și a durat până la 12 luni. ANG-3777 a avut o siguranță similară cu placebo. Aceste date sprijină realizarea unui studiu mai amplu, bine controlat, pentru a evalua în continuare siguranța și eficacitatea ANG-3777 la pacienții cu semne de leziune renală imediat dupătransplant de rinichi.

MULȚUMIRI

Dorim să mulțumim contribuția lui Barry J. Browne, MD, care a murit înainte de publicarea acestui manuscris. Dr. Browne a fost un investigator principal care a înrolat pacienți, le-a sprijinit îngrijirea și a contribuit la realizarea acestui studiu. Sprijinul său pentru această lucrare a fost și este foarte apreciat de colegii săi.

De la: 'RenalÎmbunătățirea funcției ca urmare a tratamentului ANG-3777 la pacienții cu risc ridicat de întârziere a funcției grefei dupăTransplant de rinichideJonathan S. Bromberg şi colab

---Transplant ■ Februarie 2021 ■ Volumul 105 ■ Numărul 2.

REFERINȚE

1. Statele Unite ale AmericiiRenalSistem de date (USRDS). Raport anual de date 2018. 2018. Disponibil la https://www.usrds.org/2018/view/Default. asp. Accesat 3 martie 2020.
2. Tonelli M, Wiebe N, Knoll G, et al. Revizuire sistematică:transplant de rinichicomparativ cu dializa în rezultatele relevante clinic. Am J Transplant. 2011;11:2093–2109.
3. Hart A, Smith JM, Skeans MA, et al. Raport anual de date OPTN/SRTR 2016: rinichi. Am J Transplant. 2018; 19(Supliment 1):18–113.
4. Guler F, Gwinner W, Schwarz A, et al. Efectele pe termen lung ale ischemiei acute și leziunilor de reperfuzie. Rinichi Int. 2004;66:523–527.
5. Pallardo Mateu LM, Sancho Calabuig A, Capdevila Plaza L, et al. Respingere acută și tardivărenaleșecul transplantului: factori de risc și prognostic. Transplant Nephrol Dial. 2004;19(Suppl 3):38–42.
6. Castaneda MP, Swiatecka-Urban A, Mitsnefes MM, et al. Activarea căilor apoptotice mitocondriale la omrenalalogrefe după leziune de ischemie-reperfuzie. Transplantul. 2003;76:50–54.
7. Racusen LC. Baza morfologică a acutărenaleșec. În: AcutRenalFailure, Molitoris BA, Finn WF, eds. Insuficiență renală acută. Philadelphia, Pennsylvania: WB Saunders; 2001:1–12.
8. Safirstein RL. Acutrenaleșec: dinrenalfiziologie larenaltranscriptom. Kidney Int Suppl. 2004;66:S62–S66.
9. Dahmane D, Audard V, Heisse C, et al. Urmărirea retrospectivă a transplantului de rinichi de la donatori „marginali”. Rinichi Int. 2006;69:546–552.

10. Quiroga I, McShane P, Koo DD, et al. Efectele majore ale funcției întârziate ale grefei și timpul de ischemie rece perenalsupraviețuirea alogrefei. Transplant Nephrol Dial. 2006;21:1689–1696.
11. Salahudeen AK, Haider N, May W. Ischemia rece și supraviețuirea redusă pe termen lung a cadaveruluirenalalogrefe. Rinichi Int. 2004;65:713–718.
12. Mallon DH, Summers DM, Bradley JA, et al. Definirea functiei grefei intarziate dupatransplant renal: cel mai simplu este cel mai bun. Transplantul. 2013;96:885–889.
13. Boom H, Mallat MJ, de Fijter JW, et al. Funcția grefă întârziată influențeazărenalfuncția, dar nu și supraviețuirea. Transplant Proc. 2001;58:859–866.
14. Daly PJ, Power RE, Healy DA, et al. Funcția grefă întârziată: o dilemă întransplant renal. BJU Int. 2005;96:498–501.
15. Fontana I, Santori G, Ginevra F, et al. Raport preliminar privind impactul dializei pretransplant asupra funcției grefei precoce: peritoneală versus hemodializă. Transplant Proc. 2004;36:453–454.
16. Giral-Classe M, Hourmant M, Cantarovich D, et al. Funcția grefei întârziată de peste șase zile scade puternic supraviețuirea pe termen lung a rinichilor transplantați. Rinichi Int. 1998;54:972–978.
17. Halloran PF, Hunsicker LG. Funcția de grefa întârziată: stadiul tehnicii, noiembrie 10-11, 2000. Întâlnire la nivel înalt, Scottsdale, Arizona, SUA. Am J Transplant. 2001;1:115–120.
18. Foroutan F, Friesen EL, Clark KE, et al. Factori de risc pentru pierderea grefei 1-an dupătransplant de rinichi: revizuire sistematică și meta-analiză. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14:1642–1650.
19. Brennan C, Husain SA, King KL, et al. Un indice de utilizare a donatorilor pentru a evalua utilizarea și eliminarea rinichilor donatorilor decedați, percepuți ca fiind cu risc ridicat. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14:1634–1641.
20. Almond PS, Troppmann C, Escobar F, et al. Impactul economic al funcției întârziate a grefei. Transplant Proc. 1991;23(1 Pt 2):1304.

21. Incerti D, Summers N, Ton TGN, et al. Povara sănătății pe viață a funcției întârziate a grefei la primitorii de transplant de rinichi din Statele Unite. Practica politicii MDM. 2018;3:1–9.
22. Peters TG, Shaver TR, Ames JE IV, et al. Ischemia rece și rezultatul a 17.937 de transplanturi de rinichi cadaveri. Transplantul. 1995;59:191–196.
23. Matsumoto K, Nakamura T. Rolurile HGF ca factor pleiotrop în regenerarea organelor. X. 1993;65:225–249.
24. Weidner KM, Sachs M, Birchmeier W. Receptorul Met tirozin kinaza transduce motilitatea, proliferarea și semnalele morfogene ale factorului de dispersie/factorului de creștere a hepatocitelor în celulele epiteliale. J Cell Biol. 1993;121:145–154.
25. Jiang WG, Hiscox S. Factor de creștere a hepatocitelor/factor de dispersie, o citokină care joacă roluri multiple și inverse. Histol Histopathol.1997;12:537–555.
26. Rabkin R, Fervenza F, Tsao T, et al. Receptorul factorului de creștere al hepatocitelor în necroza tubulară acută. J Am Soc Nephrol. 2001;12:531–540.
27. Kawaida K, Matsumoto K, Shimazu H, et al. Factorul de creștere a hepatocitelor previne acutrenaleșec și accelereazărenalregenerare la șoareci. Proc Natl Acad Sci US A. 1994;91:4357–4361.
28. Liu Y, Tolbert EM, Lin L, et al. Reglarea în sus a receptorului factorului de creștere a hepatocitelor: un mecanism de amplificare și țintire pentru acțiunea factorului de creștere a hepatocitelor în cazuri acuterenaleșec. Rinichi Int. 1999;55:442–453.
29. Igawa T, Matsumoto K, Kanda S, et al. Factorul de creștere a hepatocitelor poate funcționa ca un factor renotrop pentru regenerare la șobolanii cu acuterenalrănire. Am J Physiol. 1993;265(1 Pt 2): F61–F69.
30. Miller SB, Martin DR, Kissane J, et al. Modele de șobolan pentru utilizarea clinică a factorului de creștere asemănător insulinei I în cazuri acuterenaleșec. Am J Physiol. 1994;266(6 Pt 2): F949–F956.
31. Paka L, Goldberg ID. Efectul ANG-3777 asupra semnalizării receptorului c-MET al factorului de creștere al hepatocitelor. Poster prezentat la American Transplantation Congress 2020. Philadelphia, PA; 2020.
32. Paka L, Goldberg ID. Fosforilarea in vivo a c-MET de către ANG-3777, un mimetic al factorului de creștere a hepatocitelor. Lucrare prezentată la American Transplantation Congress 2020. Philadelphia, PA; 2020.
33. Narayan P, Duan B, Jiang K, et al. Intervenția târzie cu molecula mică BB3 atenuează leziunea renală postischemică. Am J PhysiolRenalPhysiol. 2016;311:F352–F361.
34. Narayan P, Goldberg ID. ANG-3777, un mimetic al factorului de creștere hepatică, atenuează post-transplantrenaldisfuncție la șobolani. Poster prezentat la American Transplantation Congress 2020. Philadelphia, PA; 2020.
35. Narayan P, Mangino M, Goldberg ID. Tratamentul ANG-3777 atenuează ischemia-reperfuzie indusărenalrăni la modelele de șobolani și câini. Poster prezentat la American Transplantation Congress 2020. Philadelphia, PA; 2020.
36. Gonwa TA, Hricik DE, Brinker K, et al; SirolimusRenalGrupul de studiu al funcției. Îmbunătățitrenalfuncția la pacienții cu transplant renal tratați cu sirolimus după eliminarea precoce a ciclosporinei. Transplantul. 2002;74:1560–1567.
37. Rodrigo E, Ruiz JC, Piñera C, et al. Raportul de reducere a creatininei în ziua a doua posttransplant ca criteriu în definirea funcției grefei întârziate. Am J Transplant. 2004;4:1163–1169.
38. Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. Ghid FDA pentru industrie: funcția grefă întârziată întransplant de rinichi: dezvoltarea de medicamente pentru prevenire. 2019. Disponibil la https://www.fda.gov/media/129320/download. Accesat 25 aprilie 2020.
39. Levey AS, Coresh J, Greene T, et al; Colaborare pentru epidemiologie boli renale cronice. Utilizarea valorilor standardizate ale creatininei serice în modificarea dietei înrenalecuația studiului bolii pentru estimarea ratei de filtrare glomerulară. Ann Intern Med. 2006;145:247–254.
40. Faddoul G, Nadkarni GN, Bridges ND, et al; Consorțiul CTOT-17. Analiza biomarkerilor în primii 2 ani posttransplant și 5-rezultatele transplantului renal pe an: rezultate din studiile clinice în transplantul de organe-17. Transplantul. 2018;102:673–680.
41. Irish WD, Ilsley JN, Schnitzler MA, et al. Un model de predicție a riscului pentru funcționarea întârziată a grefei în epoca actuală a donatorului decedattransplant renal. Am J Transplant. 2010;10:2279–2286.