RhoGTPaze și inflamazomi: Gardieni ai imunității declanșate de efector

Abstract

Agenții patogeni au dezvoltat strategii inteligente pentru a invada gazdele și a le deturna răspunsurile imune. O astfel de strategie este direcționarea RhoGTPaselor gazdă de către toxine sau factori de virulență pentru a deturna procesele dinamice și imunitare ale citoscheletului. Ca răspuns la acest atac microbian, gazda a dezvoltat o strategie elegantă pentru a monitoriza funcția factorilor de virulență și a toxinelor prin detectarea activității anormale a RhoGTPazelor. Această strategie imunitară înnăscută de detectare a efectorului bacterian care vizează RhoGTPaza pare a fi un exemplu de bună credință de imunitate declanșată de efector (ETI). Aici, analizăm mecanismele descoperite recent prin care gazda poate simți activitatea acestor toxine prin receptorii NOD și NOD-like (NLR).

Este foarte important să ne îmbunătățim imunitatea în viața de zi cu zi. Infecția cu virus deseori vă sparge apărarea prin declinul imunității. Deci, pe lângă exercițiile zilnice, putem lua și suplimente alimentare, cum ar fi extractul de Cistanche deserticola, care este bogat într-o varietate de diferiți aminoacizi, polizaharide și peroxidaze, care pot stimula sistemul imunitar din organism și pot îmbunătăți sistemul imunitar. . Funcția imunitară a organismului. Conform studiilor umane, Cistanche poate proteja rinichii și menține funcția renală prin stabilizarea membranei bazale glomerulare, reducerea ratei de filtrare glomerulară și inhibarea formării proteinei care leagă serotonina.

Faceți clic pentru a afla beneficiile cistanche tubulosa

Introducere

Detectarea microbilor de către sistemul imunitar înnăscut este esențială pentru imunitatea gazdei. Studii recente au evidențiat rolul monitorizării imune înnăscute a activității RhoGTPaselor pentru a detecta factorii de virulență care vizează RhoGTPases. Acest lucru este în contrast cu detectarea modelelor moleculare asociate microbilor (MAMP) prin intermediul receptorilor de recunoaștere a modelelor (PRR) care monitorizează motivele structurale ale microbilor [1]. Sentirea factorilor de virulență care vizează RhoGTPazele se bazează pe detectarea activității anormale a RhoGTPazelor gazdă. Această caracteristică este legată de imunitatea declanșată de efector (ETI) care a apărut inițial din studiile de fitopatologie [2,3]. Ambele sisteme joacă roluri critice: în timp ce detectarea motivelor structurale microbiene exprimate de majoritatea microbilor ar permite să sesizeze tot felul de microbi, detectarea factorilor de virulență microbiană exprimați de agenți patogeni ar permite un răspuns imun crescut în special împotriva agenților patogeni.

ETI a fost propus să monitorizeze funcția factorilor de virulență microbiană (adică, efectori și toxine) prin detectarea activității lor [3-7]. În ultimii 10 ani, o contribuție majoră la identificarea ETI la animale a venit din studiul factorilor de virulență care vizează RhoGTPasele și interacțiunea lor cu senzorii imuni înnăscuți, cum ar fi membrii familiei NOD și NOD-like receptor (NLR).

Mai mult de 30 de factori de virulență vizează RhoGTPazele [8,9]. Familia RhoGTPaze de mamifere este formată din aproximativ 20 de membri, iar subfamiliile cele mai bine caracterizate sunt Rho, Rac și Cdc42 [10]. Proteinele Rho sunt comutatoare moleculare care controlează o gamă largă de procese celulare, inclusiv inflamația, moartea celulară, precum și homeostazia tisulară [11]. Mutațiile RhoGTPaselor sau dereglarea activităților lor au fost legate de deficiențe imune, tulburări neurologice sau cancere [12-14]. Direcționarea RhoGTPaselor de către factorii de virulență sa dovedit pentru prima dată că conferă agenților patogeni un avantaj selectiv prin contracararea răspunsurilor imune înnăscute. Aceasta include inhibarea fagocitozei și migrației, precum și modularea căilor imune înnăscute [15]. Agenții patogeni au dezvoltat mai multe strategii pentru a manipula ciclul RhoGTPazei. Acestea pot fi împărțite în 2 grupe: toxine care activează RhoGTPaze și RhoGTPaze care inactivează toxine. Aici, revizuim mecanismul molecular prin care sistemul imunitar al gazdei simte factorii de virulență care vizează RhoGTPasele și discutăm implicațiile acestor mecanisme de detectare.

Toxine și factori de virulență care vizează RhoGTPaza: deturnarea semnalizării celulare

RhoGTPazele sunt una dintre țintele preferențiale ale factorilor de virulență, probabil din cauza rolului lor critic în răspunsurile imune înnăscute. RhoGTPazele sunt regulatori critici ai răspunsului imun înnăscut prin contribuția lor la fagocitoză și migrare, precum și producția de specii reactive de oxigen prin NADPH oxidaza [16]. RhoGTPazele circulă între o etapă activă legată de GTP și o etapă inactivă legată de GDP, care este reglată de proteina activatoare de GTPază (GAP), factorul de schimb de nucleotide de guanină (GEF) și inhibitorul de disociere a nucleotidelor de guanozină (GDI) [17].

Bacteriile folosesc 2 tipuri de strategii pentru a manipula RhoGTPazele gazdă: (1) folosesc factori de virulență care imită regulatorii RhoGTPaselor (GAP, GEF sau GDI); și (2) folosesc factori de virulență înzestrați cu activități enzimatice care modifică RhoGTPazele gazdei [18]. Aceste modificări au ca rezultat fie activarea, fie inhibarea RhoGTPazelor, ambele afectând citoscheletul de actină și absorbția bacteriană de către celulele fagocitare sau nefagocitare. Avantajele manipulării RhoGTPaselor pentru agenți patogeni au fost studiate pe larg [19-21]. Aici, trecând prin oglindă, vom descrie modul în care aceste manipulări ale RhoGTPaselor sunt simțite de sistemul imunitar înnăscut.

Sentirea activării RhoGTPazei pentru a declanșa un răspuns antimicrobian transcripțional

Activarea microbiană a RhoGTPazelor induce transcripția citokinelor proinflamatorii și a genelor care codifică chemokine. Interesant, s-a descoperit că factorul de virulență Salmonella SopE, un GEF pentru Rac și Cdc42, activează diferite căi de semnalizare care converg către transcripția genelor. În primul rând, Salmonella care exprimă SopE și SopE2 activează JNK, p38 și Erk MAPK, ducând la activarea NF-κB [22].

În mod interesant, prin activarea Rac1 și Cdc42, s-a demonstrat că SopE declanșează activarea NOD1 și Rip2 care determină producția de citokine [23]. Mai recent, s-a descoperit că SopE activează o axă Cdc42-Pak1 care duce la activarea NF-κB dependentă de TAK{1- și TRAF6-[24]. Ar fi necesare studii suplimentare pentru a determina dacă aceste 3 căi sunt interconectate sau apar separat în timpul infecției. Un exemplu interesant de răspuns antimicrobian declanșat de activarea RhoGTPases este toxina CNF1. Toxina CNF1 a Escherichia coli uropatogenă este o deamidază despre care s-a demonstrat că declanșează un răspuns antimicrobian protector prin activarea Rac2GTPaza, care, la rândul său, activează căile de semnalizare IMD-Relish și Rip1/2 kinaze-NF-κB în Drosophila și celulele de mamifere. , respectiv [4,25].

Sentirea inactivarii RhoGTPazelor de către inflamazomul Pyrin

Gena medie (care codifică proteina Pyrin) a fost descoperită prin implicarea sa în sindroame autoinflamatorii, cum ar fi febra mediteraneană familială (FMF) [26,27]. Studii recente au arătat o funcție de protecție a gazdei pentru inflamazomul Pyrin prin monitorizarea activității factorilor de virulență care inactivează RhoGTPases. Detectarea imună a toxinelor bacteriene care modifică RhoGTPazele gazdă este de o importanță majoră pentru a limita infecția bacteriană. Acest sistem de detectare a fost sugerat pentru prima dată de studii care arată că toxinele TcdA și TcdB de la Clostridium difficile au fost capabile să inducă activarea caspazei-1 și maturarea interleukinei (IL){-1ß [28]. Mai târziu, Shao și colegii au arătat că inflamazomul Pyrin este senzorul pentru toxinele care inhibă RhoGTPaza. Ei au dezvăluit că nu numai toxinele TcdA și TcdB, ci și VopS (de la Vibrio parahaemolyticus), IbpA (de la Histophilus somni), TecA (din Burkholderia cenocepacia) sunt detectate de inflamazomul Pyrin. Este de remarcat faptul că aceste toxine inactivează RhoGTPazele prin 4 mecanisme diferite: glicozilare, ribozilare ADP, AMPilare și deamidare [29-32]. Shao și colegii au raportat că mutantul inactiv catalitic al TcdB nu a reușit să activeze inflamazomul, indicând importanța activității de detectare mai degrabă decât motivele structurale conservate. Interesant este că toxina TcsL (de la Clostridium sordellii) care inactivează Rac și Cdc42, dar nu RhoA, nu a reușit să activeze inflamazomul Pyrin, sugerând că Pyrin monitorizează starea de activare a RhoA în mod specific [30].

Acum este acceptat că inflamazomul Pyrin simte activitatea factorilor de virulență care inactivează RhoGTPaza printr-o cascadă de semnalizare care implică kinazele Ser/Thr și modificări ale stabilității microtubulilor. La starea de echilibru, Pyrin interacționează cu proteinele 14-3-3 care mențin receptorul într-o formă inactivă. Inhibarea RhoA de către toxine are ca rezultat disocierea 14-3-3 de Pyrin într-o manieră dependentă de statusul fosforilării Pyrin [31]. Park și colegii săi au dezvăluit că kinazele care interacționează cu RhoA, protein kinaza N1 (PKN1) și N2 (PKN2), fosforilează pirina umană pe Ser208 și Ser242 (Ser205 și Ser241 pe pirina murină) și declanșează 14-3-3-interacțiunea pirinei pentru a menține starea inactivă a inflamazomului Pyrin [32]. Inactivarea RhoA de către toxinele bacteriene elimină fosforilarea Pirinei pe Ser205/Ser241 de către PKN1/2 și interacțiunea 14-3-3 ulterioară și, în consecință, activează inflamazomul Pyrin și declanșează secreția IL-1ß [31, 32] (Fig 1).

Interesant este că infecția cu macrofage cu C. difficile, care exprimă TcdA și TcdB, declanșează moartea celulelor piroptotice într-o manieră dependentă de GSDMD [33]. Alți factori de virulență care inactivează RhoGTPazele sunt detectați de inflamazomul Pyrin (Tabelul 1). Macrofagele murine infectate cu Yersinia pseudotuberculosis care exprimă YopE și YopT, 2 factori de virulență care inhibă RhoA, declanșează defosforilarea Ser205 a Pyrin și secreția IL-1ß [34]. Yersinia oferă un exemplu izbitor al interacțiunii factorilor de virulență care a rezultat probabil din coevoluția gazdă-patogen.

Într-adevăr, Yersinia injectează efectorul YopM care leagă și activează kinazele PKN1/2 și RSK pentru a declanșa fosforilarea Pyrin, prevenind astfel activarea inflamazomului Pyrin și, astfel, contracarând sensul de Pyrin a toxinelor care inactivează RhoGTPaza [35-37]. În mod interesant, factorul de virulență YopO (YpkA în Yersinia pestis) are un domeniu RhoGDI care inhibă RhoA precum și Rac [38,39]. Studii suplimentare ar determina dacă ar putea participa la această interacțiune prin declanșarea activării Pyrin. Un alt pas în acest proces de coevoluție gazdă-patogen este selecția mutațiilor Pyrin umane. Aceste mutații fac Pyrin insensibil la YopM și este posibil să fi fost selectat din punct de vedere evolutiv pentru a rezista infecției cu Y. pestis, agentul cauzator al ciumei [36]. La indivizii purtători de mutații Pyrin activatoare, activitatea crescută ar fi putut conferi un avantaj selectiv împotriva agenților patogeni [40].

Cu toate acestea, aceste mutații sunt, de asemenea, responsabile pentru tulburările autoinflamatorii dependente de pirină [32]. Dinamica microtubulilor joacă, de asemenea, un rol în activarea inflamasomului Pyrin. Microtubulii acționează în aval de defosforilarea și disocierea pirinei de proteinele 14-3-3 [31,41]. În ciuda importanței clinice a microtubulilor care vizează medicamentele (cum ar fi colchicina) în tulburările autoinflamatorii dependente de Pyrin, mecanismele implicate în reglarea microtubulilor a inflamazomului Pyrin nu sunt pe deplin înțelese.

Fig 1. Sentirea toxinelor care modifică RhoGTPaza de către inflamazomii Pyrin și NLRP3. (Stânga) Inflamazomul Pyrin este activat ca răspuns la inhibarea RhoA de către mai multe toxine bacteriene. La starea de echilibru, RhoA activ induce activarea PKN1/2 care fosforilează (P) Pirina (pe Ser205 și Ser241) și declanșează interacțiunea 14-3-3-Pyrin pentru a menține Pirina inactivă. Inhibarea RhoA de către factorii de virulență perturbă această interacțiune, ducând la activarea inflamazomului Pyrin și la maturarea IL-1ß ulterioară și la scindarea GSDMD în GSDMD-N. GSDMD-N se ancorează de membrana plasmatică și declanșează secreția IL-1ß și moartea celulelor piroptotice. Implicarea reparării membranei mediate de ESCRT în timpul piroptozei dependente de pirină nu este încă definită. (Dreapta) Inflamazomul NLRP3 simte activarea Rac2 de către factorii de virulență bacterieni. În aval de activarea Rac2, kinazele Pak1/2 fosforilează (P) NLRP3 pe Thr659, permițând asamblarea inflamazomului și maturarea IL-1ß ulterioară. În acest context, secreția IL-1ß este independentă de GSDMD și nu declanșează moartea celulară, dar poate implica un alt GSDM și/sau un mecanism de reparare a membranei dependent de ESCRT. GSDM, gasdermin; GSDMD, gasdermin D; IL, interleukina.

Sentirea activării RhoGTPazei prin inflamazomul NLRP3

În 2004, Tschopp și colegii sai au stabilit că NLRP3 se poate asambla într-un inflamazom NLRP3-ASC-Caspaza-1 care este responsabil pentru tulburările autoinflamatorii [42]. Studii ulterioare arată că inflamazomul NLRP3 joacă un rol în bolile metabolice precum diabetul, ateroscleroza și artrita gută [43-46]. Se crede că principala funcție fiziologică a inflamazomului NLRP3 este de a simți semnalele de pericol declanșate de agenți patogeni și metabolici. Contribuția inflammazomului NLRP3 la protejarea gazdei împotriva agenților infecțioși a apărut recent. Inflamazomul NLRP3 este activat de mai mulți factori declanșatori, cum ar fi toxine care formează pori, ATP extracelular, structuri cristaline și leziuni mitocondriale, dar rolul său în ETI a apărut abia recent din studiul toxinelor care activează RhoGTPaza [45,47-50]. NLRP3 este reglat de fosforilare și ubiquitinare, care îi controlează stabilitatea și localizarea subcelulară, modificările conformaționale și interacțiunea cu proteinele legate de inflamazom, cum ar fi proteina adaptor ASC și proteina regulatoare Nek7 [51]. Nek7 interacționează cu repetiția bogată în leucină (LRR) carboxil terminală a NLRP3 și declanșează o schimbare conformațională care este esențială pentru oligomerizarea NLRP3 și asamblarea inflamazomului [52-54].

Toxina CNF1 este o toxină autentică care activează RhoGTPaza codificată de E. coli uropatogenă. Interesant, s-a demonstrat că CNF1 declanșează un răspuns imunitar inflamator in vivo și celuloză folosind mai multe modele, inclusiv Drosophila, șoarece și om [4,25,55,56]. Acest CNF1-a declanșat imunitatea protectoare și a indus clearance-ul bacterian au fost observate atât în ​​timpul infecțiilor sistemice cu Drosophila, cât și în timpul bacteriemiei la șoareci. În timp ce răspunsul imun CNF1-la Drosophila a fost limitat la expresia peptidei antimicrobiene transcripționale, CNF1-exprimând E. coli a declanșat un răspuns la șoareci în funcție de Caspază{-1 și IL{{11 }} semnalizare [4,25]. S-a raportat că atât toxina CNF1, cât și RhoGTPazele care activează factorul de virulență SopE declanșează activarea caspazei-1 și maturarea și secreția IL{-1ß, dar inflamazomul implicat a fost identificat doar recent. Inflamazomul NLRP3 este senzorul activării RhoGTPazei indus de toxinele CNF1, SopE și DNT [47] (Tabelul 1). Inflamazomul NLRP3 simte în mod specific activarea Rac2. În aval de activarea Rac2, kinaza p21-activată (Pak) 1 și Pak2 sunt necesare pentru detectarea inflamazomului NLRP3 a activităților CNF1, SopE și DNT. Reglarea kinazelor Pak1/2 a activării inflamazomului NLRP3 a fost dependentă de K plus eflux și a avut loc prin fosforilarea NLRP3 pe Thr659, care permite recrutarea Nek7 și asamblarea și activarea inflamazomului. În timpul infecțiilor la șoareci, atât inhibarea chimică NLRP3, cât și Pak1 sau eliminarea genei au prevenit clearance-ul bacterian indus de CNF1-în timpul bacteriemiei. Spre deosebire de alți activatori ai inflamazomului NLRP3, secreția IL-1ß declanșată de CNF a fost independentă de GSDMD și nu a indus moartea celulelor piroptotice (Fig 1).

Vor fi necesare studii suplimentare pentru a determina mecanismele implicate în secreția IL-1ß în aval de activarea RhoGTPazei indusă de toxine. O posibilitate interesantă ar fi implicarea altor GSDM în secreția IL-1ß declanșată de CNF1-cuplat cu un mecanism de inhibare a morții celulare pentru a controla echilibrul dintre moartea celulelor și inflamație așa cum este descris pentru mașinile GSDMD și ESCRT. care controlează repararea membranei [57,58]. În macrofagele derivate din monocite umane, detectarea toxinei CNF1 prin axa Pak/NLRP3 este conservată. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a determina rolul Pak și NLRP3 în timpul infecției la oameni și dacă deficiențele axei de semnalizare Pak/NLRP3 sunt asociate cu o susceptibilitate crescută la infecție. Sentirea NLRP3 a factorilor de virulență care activează RacGTPases ar putea explica mai bine coexistența în cadrul aceleiași bacterii a factorilor de virulență cu activități antagoniste față de RacGTPases, cum ar fi în Salmonella cu SopE și, respectiv, SptP, GEF și GAP pentru RacGTPases [59].

Concluzii finale

Pyrin și NLRP3 paza inflamazomului RhoGTPaselor au similarități moleculare izbitoare, cum ar fi implicarea kinazelor Ser/Thr și situsuri precise de fosforilare pentru a controla activarea inflamazomului. Interesant, fosforilarea PKN inhibă inflamazomul, în timp ce fosforilarea Pak activează inflamazomul. Reglarea fină a acestor mecanisme de detectare a imunității înnăscute reglate de Rho este probabil esențială pentru ca gazda să facă față infecțiilor microbiene și inflamației. Motivul pentru care sistemul imunitar înnăscut al gazdei folosește 2 inflamazomi diferiți pentru a monitoriza activitatea RhoGTPazei rămâne o întrebare deschisă. Singurul răspuns ușor este că protejarea RhoGTPaselor este esențială pentru supraviețuirea gazdei în timpul infecției.

Mulțumiri

Îi mulțumim lui Patrick Munro pentru lectura critică a manuscrisului. Mulțumim lui Abby Cuttriss de la Oficiul pentru vizibilitate științifică internațională a Universite’ Coˆte d’Azur pentru editarea profesională a limbii.

Referințe

1. Janeway CA. Te apropii de asimptotă? Evoluție și revoluție în imunologie. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1989; 54(Pt 1):1–13.

2. Jones JDG, Dangl JL. Sistemul imunitar al plantelor. Natură. 2006; 444:323–329.

3. Stuart LM, Paquette N, Boyer L. Imunitatea declanșată de efector versus imunitatea declanșată de model: modul în care animalele simt agenții patogeni. Nat Rev Immunol. 2013; 13:199–206.

4. Diabate M, Munro P, Garcia E, Jacquel A, Michel G, Obba S, et al. Escherichia coli -hemolizina contracarează răspunsul imun înnăscut anti-virulență declanșat de toxina care activează Rho GTPază CNF1 în timpul bacteriemiei. PLoS Pathog. 2015; 11:e1004732.

5. Fischer NL, Naseer N, Shin S, Brodsky IE. Imunitatea declanșată de efector și detectarea patogenilor la metazoare. Nat Microbiol. 2020; 5: 14–26.

6. Stuart LM, Boyer L. RhoGTPases-NODes pentru imunitatea declanșată de efectori la animale. Cell Res. 2013; 23:980–981.

7. Vance RE, Isberg RR, Portnoy DA. Modele de patogeneză: discriminarea microbilor patogeni și nepatogeni de către sistemul imunitar înnăscut. Cell Host Microbe 2009; 6: 10–21.

8. Aktories K. Toxine proteice bacteriene care modifică GTPazele reglatoare ale gazdei. Nat Rev Microbiol. 2011; 9: 487–498.

9. Gala´n JE. Teme comune în proiectarea și funcționarea efectorilor bacterieni. Microbul gazdă celulară. 2009; 5:571–579.

10. Burridge K, Wennerberg K. Rho Rac iau centrul scenei. Celulă. 2004; 116:167–179.

11. Jaffe AB, Hall A. RHO GTPASES: Biochimie și Biologie. Annu Rev Cell Dev Biol. 2005; 21:247– 269.

12. Lougaris V, Baronio M, Gazzurelli L, Benvenuto A, Plebani A. RAC2 și primary human immune deficiencies. J Leukoc Biol. 2020; 108:687–696.

13. El Masri R, Delon J. RHO GTPazes: de la noi parteneri la sindroame imune complexe. Nat Rev Immunol. 2021.

14. Clayton NS, Ridley AJ. Direcționarea rețelelor de semnalizare Rho GTPase în cancer. Front Cell Dev Biol. 2020; 8:222.

15. Brodsky IE, Medzhitov R. Direcționarea rețelelor de semnalizare imună de către agenții patogeni bacterieni. Nat Cell Biol. 2009; 11:521–526.

16. Bokoch GM. Reglarea imunității înnăscute de către Rho GTPazele. Trends Cell Biol. 2005; 15:163–171.

17. Bishop AL, Hall A. Rho GTPazes și proteinele efectoare ale acestora. Biochem J. 2000; 348:241–255. PMID:10816416.

18. Popoff MR. Factorii bacterieni exploatează cascadele de semnalizare Rho GTPază eucariote pentru a promova invazia și proliferarea în gazda lor. GTPazele mici. 2014; 5.

19. Finlay BB. Strategii de virulență bacteriană care utilizează Rho GTPazele. Curr Top Microbiol Immunol. 2005; 291:1–10.

20. Schlumberger MC, Hardt WD. Fagocitoza declanșată de Salmonella: mimica moleculară bacteriană a activării/dezactivării RhoGTPazei. Curr Top Microbiol Immunol. 2005; 291:29–42.

21. Boquet P, Lemichez E. Factorii de virulență bacteriene care vizează Rho GTPazele: parazitism sau simbioză? Trends Cell Biol. 2003; 13:238–246.

22. Bruno VM, Hannemann S, Lara-Tejero M, Flavell RA, Kleinstein SH, Gala´n JE. Efectorii de secreție Salmonella Typhimurium tip III stimulează răspunsurile imune înnăscute în celulele epiteliale cultivate. PLoS Pathog 2009; 5:e1000538.

23. Keestra AM, Winter MG, Auburger JJ, Fraßle SP, Xavier MN, Winter SE și colab. Manipularea Rho GTPazelor mici este un proces indus de patogen detectat de NOD1. Natură. 2013; 496:233–237.

24. Sun H, Kamanova J, Lara-Tejero M, Gala´n JE. Salmonella stimulează semnalizarea proinflamatoare prin kinazele p21-activate, ocolind receptorii imunitari înnăscuți. Nat Microbiol. 2018; 3:1122–1130.

25. Boyer L, Magoc L, Dejardin S, Cappillino M, Paquette N, Hinault C, et al. Efectorii derivați de patogeni declanșează imunitatea protectoare prin activarea enzimei Rac2 și a căii de semnalizare a IMD sau a kinazei Rip. Imunitate. 2011; 35:536–549.

26. Jamilloux Y, Magnotti F, Belot A, Henry T. The pyrin inflammasome: from sensing RhoA GTPazes-inhibit toxins to triggering autoinflamatory syndromes. Pathog Dis. 2018; 76.

27. Centola M, Aksentijevich I, Kastner DL. Sindroame ereditare de febră periodică: analiza moleculară a unei noi familii de boli inflamatorii. Hum Mol Genet. 1998; 7:1581–1588.

28. Ng J, Hirota SA, Gross O, Li Y, Ulke-Lemee A, Potentier MS, et al. Inflamația indusă de toxina Clostridium difficile și leziunile intestinale sunt mediate de inflamazom. Gastroenterologie. 2010; 139:542–552, 552.e1–3.

29. Aubert DF, Xu H, Yang J, Shi X, Gao W, Li L și colab. Un efector Burkholderia de tip VI deamidează Rho GTPazele pentru a activa inflamazomul Pyrin și a declanșa inflamația. Microbul gazdă celulară. 2016; 19:664–674.

30. Xu H, Yang J, Gao W, Li L, Li P, Zhang L și colab. Sentirea imună înnăscută a modificărilor bacteriene ale Rho GTPazelor de către inflamazomul Pyrin. Natură. 2014; 513:237–241.

31. Gao W, Yang J, Liu W, Wang Y, Shao F. Fosforilarea specifică locului și dinamica microtubulilor controlează activarea inflamasomului Pyrin. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113:E4857–4866.

32. Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ. Activarea inflamazomului pirinei și semnalizarea RhoA în bolile autoinflamatorii FMF și HIDS. Nat Immunol. 2016; 17:914–921.

33. Kanneganti A, Malireddi RKS, Saavedra PHV, Vande Walle L, Van Gorp H, Kambara H, et al. GSDMD este critic pentru patologia autoinflamatoare într-un model de șoarece de febră mediteraneană familială. J Exp Med. 2018; 215:1519–1529.

34. Medici NP, Rashid M, Bliska JB. Caracterizarea defosforilării pirinei și activării inflamasomului în macrofage, așa cum sunt declanșate de efectorii Yersinia YopE și YopT. Infectează Imun. 2019; 87.

35. Chung LK, Park YH, Zheng Y, Brodsky IE, Hearing P, Kastner DL și colab. Factorul de virulență Yersinia YopM deturnează kinazele gazdă pentru a inhiba activarea declanșată de efector de tip III a inflamazomului pirinei. Microbul gazdă celulară. 2016; 20:296–306.

36. Park YH, Remmers EF, Lee W, Ombrello AK, Chung LK, Shilei Z și colab. Mutații antice ale febrei mediteraneene familiale în pirina umană și rezistență la Yersinia pestis. Nat Immunol. 2020; 21:857–867.

37. Ratner D, Orning MPA, Proulx MK, Wang D, Gavrilin MA, Wewers MD, et al. Yersinia pestis Efector YopM inhibă activarea pirinei inflamazomului. PLoS Pathog. 2016; 12:e1006035.

38. Dukuzumuremyi JM, Rosqvist R, Hallberg B, Akerstrom B, Wolf-Watz H, Schesser K. Yersinia protein kinaza A este un factor de virulență inductibil de legare RhoA/Rac a factorului gazdă. J Biol Chem. 2000; 275:35281–35290.

39. Dominguez R. Bacteriile subversive dezvăluie noi trucuri în arsenalul lor de deturnare a citoscheletului. Nat Struct Mol Biol. 2015; 22:178–179.

40. Schnappauf O, Chae JJ, Kastner DL, Aksentijevich I. The Pyrin Inflammasome in Health and Disease. Front Immunol. 2019; 10:1745.

41. Van Gorp H, Saavedra PHV, de Vasconcelos NM, Van Opdenbosch N, Vande Walle L, Matusiak M, et al. Mutațiile febrei mediteraneene familiale ridică cerințele obligatorii pentru microtubuli în activarea inflamazomului Pyrin. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113:14384–14389.

42. Agostini L, Martinon F, Burns K, McDermott MF, Hawkins PN, Tschopp J. NALP3 Forms an IL-1 -Processing Inflammasome with Increased Activity in Muckle-Wells Autoinflammatory Disorder. Imunitate. 2004; 20:319–325.

43. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C și colab. Terapie antiinflamatoare cu Canakinumab pentru boala aterosclerotică. N Engl J Med. 2017; 377:1119–1131.

44. Masters SL, Dunne A, Subramanian SL, Hull RL, Tannahill GM, Sharp FA și colab. Activarea inflamazomului NLRP3 de către polipeptida amiloid insulă oferă un mecanism pentru creșterea IL-1 în diabetul de tip 2. Nat Immunol. 2010; 11:897–904.

45. Martinon F, Pe´trilli V, Primar A, Tardivel A, Tschopp J. Cristalele de acid uric asociate cu guta activează inflamazomul NALP3. Natură. 2006; 440:237–241.

46. ​​Alena Grebe, Florian Hoss, Eicke Latz. Inflamazomul NLRP3 și calea IL-1 în ateroscleroză. Circ Res. 2018; 122:1722–1740.

47. Dufies O, Doye A, Courjon J, Torre C, Michel G, Loubatier C, et al. Escherichia coli Rho, toxina activatoare de GTPază CNF1 mediază activarea inflamazomului NLRP3 prin intermediul kinazelor p21-activate-1/2 în timpul bacteriemiei la șoareci. Nat Microbiol. 2021;1–12.

48. Hornung V, Bauernfeind F, Halle A, Samstad EO, Kono H, Rock KL și colab. Cristalele de silice și sărurile de aluminiu mediază activarea inflamazomului NALP-3 prin destabilizarea fagozomală. Nat Immunol. 2008; 9:847–856.

49. Mariathasan S, Weiss DS, Newton K, McBride J, O'Rourke K, Roose-Girma M, et al. Criopirina activează inflamazomul ca răspuns la toxine și ATP. Natură. 2006; 440:228–232.

50. Zhou R, Yazdi AS, Menu P, Tschopp J. Un rol pentru mitocondrii în activarea inflamasomului NLRP3. Natură. 2011; 469:221–225.

51. Yang Y, Wang H, Kouadir M, Song H, Shi F. Progrese recente în mecanismele de activare a inflamazomului NLRP3 și inhibitorii săi. Moartea celulară Dis. 2019; 10:128.

52. He Y, Zeng MY, Yang D, Motro B, Nuñez G. Nek7 este un mediator esențial al activării NLRP3 în aval de efluxul de potasiu. Natură. 2016; 530:354–357.

53. Sharif H, Wang L, Wang WL, Magupalli VG, Andreeva L, Qiao Q și colab. Mecanism structural pentru activarea licențiată NEK7- a inflamazomului NLRP3. Natură. 2019; 570:338–343.

54. Shi H, Wang Y, Li X, Zhan X, Tang M, Fina M și colab. Activarea și mitoza NLRP3 sunt evenimente care se exclud reciproc coordonate de NEK7, o nouă componentă a inflamazomului. Nat Immunol. 2016; 17:250.

55. Muller AJ, Hoffmann C, Galle M, Broeke AVD, Heikenwalder M, Falter L și colab. Efectorul S. Typhimurium SopE induce activarea caspazei-1 în celulele stromale pentru a iniția inflamația intestinală. Microbul gazdă celulară. 2009; 6:125–136.

56. Hoffmann C, Galle M, Dilling S, Ka¨ppeli R, Muller AJ, Songhet P, et al. În macrofage, activarea caspazei-1 de către SopE și sistemul de secreție de tip III-1 al S. Typhimurium poate continua în absența flagelinei. Plus unu. 2010; 5.

57. Ru¨hl S, Shkarina K, Demarco B, Heilig R, Santos JC, Broz P. Repararea membranei dependente de ESCRT reglează negativ piroptoza în aval de activarea GSDMD. Ştiinţă. 2018; 362:956–960.

58. Evavold CL, Ruan J, Tan Y, Xia S, Wu H, Kagan JC. Proteina care formează pori Gasdermin D reglează secreția de interleukină-1 din macrofagele vii. Imunitate. 2018; 48:35–44.e6.

59. Fu Y, Gala´n JE. O proteină salmonella antagonizează Rac-1 și Cdc42 pentru a media recuperarea celulei gazdă după invazia bacteriană. Natură. 1999; 401:293–297.

For more information:1950477648nn@gmail.com