Celulele T: Războinicii infecției cu SARS-CoV-2

Pandemia COVID-19

SARS-CoV-2, un nou virus ARN monocatenar aparținând aceleiași familii cu SARS-CoV și coronavirusul sindromului respirator din Orientul Mijlociu (MERS-CoV), a fost identificat drept cauza unui focar de cazuri de pneumonie care a început în sfârșitul lunii decembrie 2019, în orașul Wuhan, China [1–3]. Simptomele clinice tipice ale pacienților cu COVID-19 sunt oboseala, febra, tusea uscată și dispneea (vezi Glosar), iar boala se răspândește în mare parte prin transmitere prin aer, deși există și alte căi posibile [3].

Pe 11 martie 2020, Organizația Mondială a Sănătății a declarat o pandemie de COVID-19, cu niveluri alarmante de răspândire și severitate [4]. În săptămânile următoare, numărul regiunilor lumii afectate și al persoanelor infectate a crescut și mai mult, ajungând în 190 de țări, cu aproape 49 000 000 cazuri confirmate și mai mult de 1 200 000 decese la nivel global la 6 noiembrie 2020, potrivit datelor Centrul de resurse Coronavirus de la Universitatea Johns Hopkins. Aproximativ 80% dintre infecțiile SARS-CoV-2 sunt ușoare sau asimptomatice, în timp ce celelalte cazuri prezintă pneumonie severă (15%, necesită oxigen) și critică (5%, necesită ventilație). Disfuncția de organ (șoc, leziuni cardiace și renale acute), sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS) și moartea pot apărea în cazuri severe sau critice [5-7]. Pneumonia interstițială este frecvent asociată cu eliberarea masivă de citokine, așa-numita furtună de citokine, acum recunoscută ca un factor patogen major COVID-19 care poate duce la rezultate fatale [5–7].

Răspândirea rapidă a SARS-CoV-2 este paralelă cu un efort global fără precedent de a accelera cercetarea asupra patologiei bolii și de a dezvolta medicamente și vaccinuri antivirale eficiente. Cu toate acestea, mecanismele biologice care stau la baza diferitelor răspunsuri la infecția cu SARS-CoV-2 sunt încă evazive: de ce majoritatea persoanelor infectate prezintă simptome ușoare sau sunt asimptomatice, în timp ce altele au rezultate severe sau critice? Studiile până în prezent indică faptul că patogenia COVID-19 poate fi dependentă de un răspuns imun aberant al gazdei, caracterizat de celule hiperactive care nu sunt capabile să neutralizeze eficient virusul, dar cunoștințele noastre limitate despre acest fenomen ne-au împiedicat eforturile de a identifica un candidat eficient. medicamentele terapeutice. Prin urmare, există o nevoie urgentă de a dezlega diferitele componente ale răspunsului imun (atât înnăscut, cât și adaptativ) la SARS-CoV-2 și de a dezvălui rolul acestora în patogeneza COVID{-19.

Aici, discutăm despre dinamica celulei T SARS-CoV-2imunitateîn controlul echilibrului cheie între activarea imună și reglarea acesteia, sugerând posibile mecanisme patogene. În special, propunem ca modelul de mortalitate al infecției cu SARS-CoV-2, mai mare la adulții mai în vârstă față de adulții mai tineri și aproape absent la copii, ar putea fi asociat cu memoria imunologică a celulei T gazdei și cu imunitatea antrenată înnăscută, ambele aparând să fie semnificativ mai pronunțată la persoanele în vârstă.

Faceți clic pe produs cu efecte cistanche

For more information:1950477648nn@gmail.com

Rolul cheie al celulelor T în răspunsurile imune de succes împotriva infecției cu SARS-CoV-2

Estimările actuale arată că aproximativ 80% dintre cazurile de COVID-19 sunt uşoare până la moderate, pacienţii recuperându-se complet după infecţie [5–7]. În studiile anterioare, răspunsul umoral la infecția cu SARS-CoV-2 părea să fie omniprezent în rândul persoanelor infectate, iar amploarea titrurilor IgG anti-SARS-CoV-2 a fost strâns corelată cu amploarea virusului circulant. -răspunsuri specifice celulelor T CD4 plus și CD8 plus (caseta 1) [8–11].

Cu toate acestea, majoritatea probelor de plasmă convalescentă nu au conținut concentrații mari de activitate neutralizantă și s-au găsit anticorpi rari împotriva proteinelor virale specifice care au o activitate antivirală puternică la toți subiecții analizați care se recuperează de COVID-19 [12]. Expunerea la SARS-CoV-2 în gospodării a indus celule T producătoare de interferon specific virusului (IFN) fără seroconversie, sugerând că răspunsurile celulare ar putea fi indicatori mai sensibili ai expunerii la SARS-CoV-2 decât anticorpii, deși acest lucru rămâne să fie pe deplin demonstrat [13]. Un studiu a raportat o populație de celule T polifuncționale SARS-CoV-2-specifice cu un fenotip de memorie asemănător tulpinii în circulația persoanelor convalescente seronegative cu anticorpi care prezintă COVID-19 ușoară și asimptomatică [14]; acest lucru a sugerat că, în absența anticorpilor, un răspuns robust și larg al celulelor T ar putea fi suficient

Caseta 1. Subseturi de celule T și funcții înrudite

CD8 plus limfocite T citotoxice (CTL)

CTL-urile recunosc peptidele MHC de clasa I asociate și, la stimularea dependentă de antigen, ucid celulele infectate cu virus prin secretarea granzimelor și perforinelor [118]. Perforina creează pori ale membranei celulare, permițând livrarea intracelulară a granzimelor; aceasta duce la scindarea și activarea caspazelor care induc moartea apoptotică [118].

Celule CD4 plus T Helper (Th).

Aceste celule orchestrează adaptativimunitateprin producerea de citokine și chemokine care sporesc răspunsurile citotoxice CD8 plus celulele T și sunt necesare în mod indispensabil pentru producerea de anticorpi dependenti de celulele B și generarea de celule plasmatice [119,120]. Aceste celule răspund la stimularea antigenului asociat MHC de clasa II și se diferențiază în subpopulații distincte funcțional de celule efectoare, caracterizate prin factori de transcripție specifici, amprente de citokine și ținte patogene [121].

Celulele Th1: definite de regulatorul principal T-bet, produc concentrații mari de interleukină (IL)-2 și interferon (IFN) și directimunitatefață de bacterii și viruși intracelulari. IFN- este un activator puternic al macrofagelor, stimulând ingestia mediată de fagocite și uciderea microbilor [122].

Celulele Th2: diferențierea acestora este determinată de Gata3, stimulând imunitatea independentă de fagocite, mediată de eozinofile, necesară combaterii paraziților helmintici. Ele produc IL-4, IL{-5 și IL{-13, stimulând producerea de anticorpi IgE, activând eozinofilele și promovând expulzarea paraziților din țesuturile mucoase [122].

Celulele Th17: promovate de expresia Ror t, acestea secretă IL-17, IL-22 și alte citokine și chemokine care recrutează neutrofile și monocite. Ele intervin în apărarea împotriva infecțiilor bacteriene și fungice extracelulare, dar contribuie și la inflamarea în boli autoimune și alte boli mediate imun [122].

Celulele T reglatoare (Treg): exprimă CD25 și factorul de transcripție FOXP3 și joacă un rol cheie în controlul antiinflamator/imunosupresiv al răspunsului imun, susținând homeostazia imunologică. Celulele Treg acționează prin inhibarea acțiunii omologului proinflamator Th1 și Th17, prin producerea de IL-10, IL-35 și factorul de creștere transformator (TGF)- [122,123].

Celule T helper foliculare: acestea sunt conduse de Bcl-6. În interiorul foliculilor de celule B ai organelor limfoide secundare, ei secretă în mare parte IL-4 și IL{-21 și ajută direct la dezvoltarea umoralului.imunitate [122].

pentru a oferi protecție imunitară împotriva SARS-CoV-2. Astfel, cooperarea eficientă între celulele T și răspunsurile anticorpilor în cursul clinic al COVID-19 ar putea reprezenta cercetările viitoare cheie pentru proiectarea unui vaccin candidat.

Limfopenia periferică ca factor asociat consecvent al infecției și severității SARS-CoV-2

La pacienții cu COVID-19, numărul total de limfocite din sânge, și în special cel al celulelor T, este mai scăzut decât la martorii sănătoși [15]. În plus, limfopenia este mai accentuată la persoanele simptomatice comparativ cu persoanele asimptomatice, precum și la pacienții cu COVID-19 simptomatici cu pneumonie, comparativ cu cei fără pneumonie [16–21]. În cazurile severe, numărul de celule T CD4 plus și CD8 plus este mai scăzut în comparație cu cazurile moderate [22-28].

În special, s-a dovedit că un număr mai scăzut de limfocite este un predictor clinic al mortalității datorate infecției SARSCoV-2 [29,30]. La pacienții vârstnici (vârsta medie 71 de ani) cu COVID-19, în timp ce SDRA a fost un predictor puternic al decesului, un număr mare de limfocite în circulație au fost predictive pentru un rezultat mai bun [31]. În cele din urmă, transfuzia de plasmă convalescentă derivată de la donatori recenti COVID-19-recuperați cu titruri mari de anticorpi neutralizanți a condus la îmbunătățirea semnificativă a simptomelor clinice, inclusiv creșterea numărului de limfocite la pacienții cu COVID-19 sever înrolați prospectiv [32] . De remarcat, deși limfopenia nu a fost observată în infecțiile cu coronavirus cu patogenitate scăzută, a fost asociată cu boli severe și supraviețuire slabă la subiecții umani infectați cu SARS-CoV-1 [33–36]. Absența constantă a exprimării enzimei II de conversie a angiotensinei (ACE2, receptorul celular atât pentru SARS-CoV-1, cât și pentru SARS-CoV{-2) în celulele imune sugerează că infecția virală directă este o cauză puțin probabilă a T. pierderea celulelor, deși acest lucru justifică o investigație solidă [3,37,38]. Mai mult, în timp ce intrarea virală directă în limfocite a fost observată sporadic pentru ambele coronavirusuri SARS, se pare că virusul nu este capabil să se replice în acest tip de celule, lăsând nesigură relevanța biologică a acestei infecții abortive [39].

În concluzie, presupunem că o simplă enumerare a limfocitelor în circulație ar putea deveni utilă în identificarea pacienților cu cel mai mare risc de a dezvolta un răspuns prea dăunător la infecția cu SARS-CoV-2.

Cercul vicios al furtunii de citokine și pierderea limfocitelor T în infecția severă cu SARS-CoV-2

Un număr tot mai mare de observații clinice arată cum scăderea numărului de limfocite din sânge și a procentului de limfocite sunt frecvent asociate cu o creștere a numărului de neutrofile, nu numai în sânge, ci și în lichidul de lavaj bronhoalveolar (BALF) al COVID-19 pacienţi [18,40–42] (Figura 1). Două meta-analize trag concluzii superpozabile: că subiecții cu o progresie COVID-19 mai severă, în comparație cu cei neseveri, adăpostesc mai multe neutrofile, mai puține limfocite, un raport neutrofile la limfocite (NLR) mai mare și un nivel scăzut de limfocite la limfocite. Rapoartele proteinei C-reactive (LCR), propunând utilizarea potențială a acestor parametri în testele de sânge de rutină de laborator ca biomarkeri presupuși de încredere ai prognosticului prost la pacienții cu COVID-19 [43,44].

În timp ce concentrații minime de citokine și chemokine proinflamatorii au fost găsite la pacienții recuperați de COVID-19, chiar și în faza simptomatică [8], pacienții cu COVID-19 cu SDRA au suferit de o furtună de citokine, caracterizată prin concentrații plasmatice mai mari de interleukină (IL)-1, IL-2, IL-6, IL{-7, IL{-8, IL-10, stimularea coloniilor de granulocite factorul (GCSF), proteina chemoatractantă a monocitelor (MCP)-1 și factorul de necroză tumorală (TNF)-, în raport cu pacienții fără ARDS; acest lucru a implicat direct eliberarea excesivă de citokine în patologia COVID-19 [6,19,45,46]. În special, s-a propus că concentrațiile anormale de citokine circulante observate la pacienții cu COVID-19 severă au un impact negativ asupra proliferării și/sau supraviețuirii celulelor T [45,47–50]. Analizele autoptice ale pacienților care au cedat de COVID-19 au dezvăluit atrofie splenică extinsă și o mare măsură a morții limfocitelor în foliculii limfatici și zonele paracorticale ale ganglionilor limfatici, potențial mediate, printre alte mecanisme, de IL derivată de macrofage{{23} } promovând direct necroza limfocitară [51].

Recent, prin examinarea ganglionilor limfatici toracici și a splinelor umane postmortem, s-au propus cantități aberante de TNF extrafolicular să contribuie la un bloc specific în BCL-6 plus diferențierea celulelor helper foliculare T (caseta 1), precum și în pierderea dramatică a centrilor germinali în infecția acută cu SARSCoV-2 [52]. Cercul vicios al furtunii de citokine și pierderea limfocitelor T face ca citokinele să fie promițătoare ținte terapeutice presupuse pentru COVID-19.

În consecință, administrarea intravenoasă de tocilizumab (un blocant specific al căii IL-6) la pacienții cu COVID{-19 severă, a fost însoțită de o creștere a numărului absolut de limfocite în prima zi [49] ; acest lucru a sugerat că la pacienții cu dereglare imunitară, creșterea citokinelor circulante ar putea ascuți funcțiile limfocitelor defecte, contribuind astfel la un răspuns antiviral ineficient. În același sens, administrarea subcutanată de anakinra (un antagonist recombinant al receptorului IL-1) la pacienții spitalizați cu pneumonie bilaterală severă asociată cu COVID-19-a scăzut semnificativ nevoia de ventilație mecanică și a contribuit la reducerea mortalității în comparație cu martorii. [53].

Deoarece celulele T sunt cunoscute că atenuează răspunsurile imune înnăscute hiperactive în timpul infecțiilor virale [54,55], este rezonabil să se speculeze că pierderea celulelor T ar putea exacerba anumite răspunsuri inflamatorii patologice în timpul infecției cu SARS-CoV-2, susținând un T dereglat. buclă celulă-citokină, deși acest lucru justifică o investigație riguroasă. Pe de o parte, celulele T patogene însele pot contribui la concentrațiile sistemice de citokine proinflamatorii [56].

Pe de altă parte, un răspuns inflamator evident ar putea juca, de asemenea, un rol imunosupresor. Lucrări recente au dezvăluit apariția precursorilor de neutrofile și a neutrofilelor mature disfuncționale cu proprietăți imunosupresoare [de exemplu, care exprimă molecula punctului de control imun-ligand moarte programată 1 (PD-L1)] în sângele pacienților cu COVID-19 severă, probabil în scădere în continuare. Numerele celulelor T în circulație [57]. În mod colectiv, aceste studii sugerează o imagine a unei bucle de feed-forward care ar putea cuprinde acțiunile proinflamatorii ale celulelor imune înnăscute, efectul citokinelor în mediul imunitar și pierderea celulelor T.

Un model de declin al celulelor Treg și hiperactivare/epuizare a celulelor T efectoare în infecția severă cu SARS-CoV-2

Mai multe studii arată că, deși sunt scăzute numeric, atât celulele T CD4 plus cât și CD8 plus de la pacienții cu COVID-19 severă prezintă o stare dereglată de activare și funcție, caracterizată prin concentrații mari de gene inflamatorii, cum ar fi cele care codifică IL{{ 3}}R, IL-6, JUN, FOS, perforină, granzime, precum și coexpresia markerilor de activare HLA-DR, CD38 și CD45RO [21,45,58,59] (Figura 1). Această stare de activare pare a fi nespecifică. Într-adevăr, majoritatea celulelor CD8 plus T aparțin clonelor extinse la pacienții cu infecție moderată cu SARS-CoV-2, la care a fost raportat un indice de amplificare mai mare, iar celulele CD8 plus T exprimă preferabil gene de rezidență tisulară, cum ar fi acea codificare CXCR-6 și XCL1; prin contrast, celulele CD8 plus T de la pacienții cu infecție severă/critică sunt mai puțin extinse, mai proliferative și mai eterogene din punct de vedere fenotipic [42]. În ceea ce privește funcția, în paralel cu activarea excesivă a celulelor CD8 plus T din sânge, celulele CD4 plus T din cazuri severe de COVID-19 au demonstrat o eliberare mai mare în granulele citotoxice și o scădere marcată a secreției de molecule funcționale precum IFN- și TNF- în comparație cu celulele CD4 plus T dintr-un grup de pacienți cu COVID-19 uşoară [58,60].

Mai mult decât atât, un studiu de transcriptomic a arătat o reducere substanțială a adaptivuluiimunitateexpresia genelor (MHC clasa II și gene de activare a celulelor T, de exemplu, care codifică IL-23A și CD74) în celulele T din sângele periferic în vrac de la pacienți cu COVID-19 severi [61]. Într-un alt studiu, celulele T sanguine CD8 plus izolate de la subiecții grav bolnavi nu numai că au fost reduse drastic, dar au arătat și un procent scăzut de pozitivitate pentru CD107a, IFN-, IL-2 și o expresie mai scăzută a granzimei B în comparație cu cea ușoară. Pacienți cu COVID-19 [62]. Spre deosebire de subiecții care prezintă simptome ușoare, nu s-a găsit nicio corelație între numărul de celule T sanguine CD8 plus producătoare de IFN SARS-CoV-2-reactiv și titrurile de anticorpi specifici SARS-CoV-2-la pacienții cu COVID-19 severe , sugerând o lipsă de coordonare între celular și umoralimunitatela aceste subiecte [63]. Mai mult, la pacienții cu COVID-19 care au avut nevoie de terapie intensivă a fost raportată o denaturare a celulelor CD8 plus T către un fenotip diferențiat/senescent terminal, care prezintă, de asemenea, o capacitate redusă de producție de citokine antivirale [64].

Observațiile contradictorii atât ale hiperactivării, cât și ale deteriorării funcționale a compartimentelor celulelor T rămân enigmatice, dar ar putea fi reconciliate atunci când se consideră că stimularea persistentă și activarea pe termen lung sunt cunoscute că induc atât epuizarea celulelor T CD4 plus, cât și CD8 plus [65-67]. În consecință, expresia proteinei a trei markeri de epuizare, adică markerul 1 al morții celulare programate de membru al familiei CD28 (PD-1), proteina care conține domeniul mucinului receptor-3 (TIM-3) și receptorul care poartă ITIM NKG2A [68–70] au fost crescute atât la celulele T CD4 plus periferice, cât și la celulele T CD8 plus de la pacienții cu COVID-19 severe, o constatare care a fost paralelă cu expresia scăzută a moleculei co-stimulatoare CD28. în ambele subseturi [21,45,62,71] (Figura 1).

Dintr-un alt unghi, hiperactivarea celulelor T efectoare (și epuizarea ulterioară) ar putea fi legată funcțional de reducerea semnificativă raportată a celulelor T reglatoare circulante (Treg) la pacienții cu COVID sever în comparație cu COVID moderat-19 [19,21,26] (Caseta 1 și Figura 1). În special, proporția de celule Treg naive (CD45RA plus) și induse (CD45RO plus) a scăzut la pacienții grav bolnavi, sugerând o afectare importantă în brațul imunoregulator al răspunsului mediat de celulele T [26]. O proporție crescută de celule T helper foliculare din sânge care răspund la SARS-CoV-2 s-a corelat cu un număr redus de celule Treg reactive SARS-CoV-2-circulante prin analiza transcriptomică unicelulară la scară largă în COVID{{16} }} pacienți [72]. Deoarece se știe că celulele Treg joacă un rol important în limitarea răspunsului antiviral al gazdei și a imunopatologiei tisulare [73,74], reducerea lor ar putea avea un impact relevant asupra alimentației inflamației sistemice la pacienții cu COVID-19 sever, o ipoteză. care merită să fie explorat pe deplin.

Calitatea (diferențierea subsetului de celule T), dincolo de amploare și reglare, a răspunsului imun ar putea fi, de asemenea, crucială [75,76]. Cele mai puternice răspunsuri ale celulelor T la SARS-CoV-2 sunt direcționate împotriva glicoproteinei de suprafață spike (S), iar celulele T specifice SARS-CoV-2-produc predominant efectori și T helper (Th)1 (caseta 1). ) citokine [6,11,77], un răspuns care este eficient în menținerea sub control a infecției prin intermediul macrofagelor și celulelor T citotoxice. Cu toate acestea, la pacienții cu COVID-19 severă, au fost raportate semnale ale unui răspuns imun Th2 în sângele periferic, așa cum demonstrează o proporție mare de bazofile și eozinofile degranulate și concentrația crescută de citokine Th2 (cum ar fi IL{{14} }} și IL-10) în raport cu controalele (caseta 1) [6,77,78]. În plus, a fost raportat un număr mai mare de celule proinflamatorii CCR6 plus Th17 în sângele periferic, de asemenea, în cazuri severe comparativ cu cazurile ușoare de COVID-19 și, prin urmare, a fost propusă citokină proinflamatoare IL-17 asociată celulelor Th17. ca o țintă medicamentabilă plauzibilă imunologic, care ar putea ajuta la prevenirea SDRA la acești pacienți, deși acest lucru rămâne de testat în continuare (caseta 1) [58,71,77,79].

În rezumat, dereglarea celulelor T în COVID-19 pare să depindă atât de o modificare cantitativă, cât și calitativă care ar putea face celulele T suprareactive și epuizate: pe de o parte, capabile să alimenteze inflamația și, pe de altă parte, cu performanțe slabe în funcția lor antivirală.

Rolul imunosenescenței celulelor T în mortalitatea SARS-CoV-2 legată de vârstă și sex

Rapoartele epidemiologice care descriu modelul de mortalitate al pacienților cu COVID-19 indică faptul că vârsta, sexul masculin și numărul de comorbidități preexistente sunt factori de risc cheie pentru o rată ridicată de mortalitate a infecției cu SARS-CoV-2 [ 6,7]. Aceste afecțiuni sunt caracterizate printr-un statut proinflamator bazal mai ridicat, cuplat cu o incapacitate progresivă a sistemului imunitar de a genera răspunsuri adecvate, care ar putea fi denumită „imunosenescență” la persoanele în vârstă [80] (caseta 2). În consecință, SARS-CoV-2 a provocat pneumonie interstițială mai severă la bătrâni în comparație cu macacii tineri, în paralel cu o replicare virală mai activă (în tampoane nazofaringiene) la primii, demonstrând clearance-ul viral afectat, dependent de vârstă [81].

O reducere dependentă de vârstă a numărului de celule T din sângele periferic a fost într-adevăr observată la pacienții cu COVID-19, cel mai scăzut număr raportat la pacienții cu vârsta peste 60 de ani, ceea ce sugerează că o scădere atât a numărului de celule T CD4 plus cât și CD8 plus ar putea să fie o cauză potențială a susceptibilității crescute la infecția cu SARS-CoV-2 la pacienții vârstnici [45]. În plus, răspunsurile adaptive slăbite și inflamația sistemică crescută ar putea compromite în mod dramatic răspunsurile antivirale și ar putea fi factori cheie ai mortalității induse de SARS-CoV-2-[82], deși sunt necesare studii suplimentare solide pentru a aborda aceste posibilități.

Caseta 2. Imunosenescenta

Imunosenescența a fost descrisă ca o remodelare complexă dependentă de vârstă a sistemului imunitar, cu multe modificări care afectează celulele T și în special: (i) reducerea raportului de celule T CD4 plus/CD8 plus; (ii) dezvoltarea afectată a celulelor CD4 plus T folicular helper și, în consecință, o dezvoltare alterată a celulelor plasmatice și a celulelor B de memorie; (iii) micșorarea repertoriului de recunoaștere a antigenului a diversității receptorilor de celule T (TCR); (iv) proliferarea afectată ca răspuns la stimularea antigenică; (v) scăderea activității citotoxice a celulelor T natural killer (NKT); (vi) acumularea și expansiunea clonală a celulelor T efectoare și de memorie; (vii) apărare imună defectuoasă împotriva virusurilor, caracterizată prin celule CD8 plus T citotoxice ineficiente; și (iii) concentrații circulante crescute de citokine proinflamatorii solubile. Acest declin imun asociat cu vârsta poate avea ca rezultat un răspuns imun ineficient la antigeni noi și o incapacitate de a se dezvolta adecvat.imunitateîmpotriva infecțiilor la vaccinare.

Cu toate acestea, starea inflamatorie mai mare dependentă de imunosenescență/secreția hiperactivă de citokine ar putea predispune pacienții bătrâni/fragi la răspunsuri dăunătoare împotriva antigenelor noi, împreună cu clearance-ul viral ineficient [80,124,125]. Lucrările recente au utilizat o abordare imunologică a sistemelor și au confirmat că îmbătrânirea umană este caracterizată prin scăderea funcțiilor celulelor T și o creștere paralelă a funcțiilor celulelor citotoxice și monocite [83].

An additional insight regarding sex-dependent differences in terms of immune-related aging comes from chromatin accessibility and RNA-seq analyses showing that older women (>65 de ani) au o activitate genomică mai mare în comparație cu bărbații în vârstă de potrivire în funcție de vârstă, așa cum demonstrează expresia factorului de transcripție în celulele imune adaptative; dimpotrivă, bărbații în vârstă au prezentat comparativ o scădere a celulelor T CD4 plus și CD8 plus legată de vârstă și concentrații mai mari de citokine IL-6 și IL-18 proinflamatorii circulante [83]. Acest dimorfism sexual în îmbătrânirea sistemului imunitar uman ar putea fi cheie pentru a ajuta la explicarea unora dintre diferențele specifice sexului raportate în caracteristicile clinice COVID-19, în care în raport cu femeile, vârsta și comorbiditățile sunt asociate cu o susceptibilitate mai mare la boală în pacienții de sex masculin atunci când au în vedere prognostic [84].

Dincolo de vârstă și sex, mai mulți factori de risc suplimentari pot contribui la dezvoltarea unui status inflamator cronic, de grad scăzut. Printre acestea, obezitatea și disfuncția țesutului adipos care rezultă au apărut ca un combustibil major al răspunsurilor inflamatorii locale și sistemice [85,86]. Într-adevăr, în general, mai mulți factori declanșatori legați de supranutriție (de exemplu, glucoza, derivații de colesterol și acizii grași liberi) pot promova activarea mai multor căi inflamatorii, inclusiv semnalizarea prin complexul IKK-NF-kB și JNK-AP1 sau inducerea stresului reticulului prin stimularea receptori de recunoaștere a modelelor (PRR) atât în ​​adipocite, cât și în celulele imune rezidente în țesutul adipos [87]. Răspunsul inflamator local este oglindit în plasma pacienților obezi, caracterizat prin concentrații circulante mari de mediatori proinflamatori multipli, cum ar fi IL-6, IL{-8, MCP-1, TNF și sensibilitate proteină C reactivă (hs-CRP) [88,89]; aceste condiții pot, de asemenea, să favorizeze sau să precipite imunosenescența prematură ex vivo, așa cum se evidențiază prin scăderea expresiei CD28 în celulele CD8 plus T periferice umane [90]. Subiecții obezi sunt mai predispuși să sufere de anumite boli infecțioase (cum ar fi infecțiile locului chirurgical) și pancreatită, iar infecțiile cutanate prezintă un risc crescut de prognostic prost atunci când sunt infectați [91].

Deși mecanismele care stau la baza sunt încă o chestiune de investigație, o meta-analiză recentă a sugerat că obezitatea, ca comorbiditate, ar putea crește riscul de spitalizare, de internare la terapie intensivă și deces în rândul pacienților cu COVID-19 [92] .

În general, deși justifică investigații suplimentare și riguroase, aceste observații sugerează că o înțelegere mai profundă a remodelării imune în timpul îmbătrânirii la cele două sexe și în condiții dismetabolice ar putea oferi informații esențiale care ar putea influența dezvoltarea medicamentelor vizate pentru limitarea SARS-CoV{{1} }mortalitatea indusă.

Frecvențele celulelor T naive versus cele cu memorie: protecție împotriva infecției severe cu SARS-CoV-2 la copii

Spre deosebire de adulții infectați, majoritatea copiilor se confruntă cu un curs clinic COVID{{0}} mai ușor [93,94]. Cazurile pediatrice clasificate drept severe și critice (respectiv, 2,5 la sută și 0,6 la sută) sunt semnificativ mai puțin frecvente decât la adulți [95–99]. Diferențele de vârstă observate în cazurile severe se pot datora unei susceptibilitati mai scăzute a copiilor la infecție, unei tendințe mai scăzute de a prezenta simptome clinice sau ambelor. Un model matematic bazat pe date epidemiologice din China, Italia, Japonia, Singapore, Canada și Coreea de Sud, a estimat că susceptibilitatea la infecții la subiecții cu vârsta mai mică de 20 de ani ar putea fi jumătate față de adulți, simptomele clinice manifestându-se de la 21% din infecții în 10- la 19-ani, la 69% la persoanele cu vârsta peste 70 de ani [100].

Deoarece SARS-CoV-2 a apărut ca un nou virus uman, indivizii rămân naivi și ar trebui să fie la fel de susceptibili de a fi infectați, în timp ce mediul imunologic care este în contact cu virusul diferă semnificativ la copii în comparație cu adulții. În timpul traiectoriei imune de la vârsta neonatală până la vârsta adultă, compoziția clonală a repertoriului receptorului de celule T exprimat (TCR) se schimbă de la un set foarte diversificat de TCR-uri specifice antigenului la o colecție mai puțin diversă și mai oligoclonală de molecule TCR, posibil ca un rezultat al răspunsurilor imune la infecțiile anterioare [101].

Mai mult, la naștere, aproape toate limfocitele T exprimă CD45RA, un marker tipic al celulelor naive [102]. Un studiu care analizează dinamica imună a indivizilor sănătoși cu vârsta cuprinsă între 5 și 96 de ani a arătat că numărul de celule T CD4 plus și CD8 plus naiv din sângele periferic scade liniar odată cu vârsta; celulele de memorie circulante depășesc numărul celulelor naive în jurul vârstei de 35 de ani, iar subiecții cu vârsta de 65 de ani sau mai mult sunt caracterizați printr-un repertoriu de celule T naive extrem de redus (Figura 2, Figura cheie) [103]. Aceste frecvențe celulare diferite au fost asociate cu activarea mai scăzută a celulelor T CD4 plus și CD8 plus și populații multifuncționale de celule T pediatrice sănătoase la stimularea in vitro, precum și o morbiditate mai puțin severă asociată sindromului de șoc toxic la copii în comparație cu adulți [104]. În plus, celulele CD4 plus T naive la începutul vieții izolate din țesuturile fetale sănătoase (18-22 săptămâni gestaționale) tind să se diferențieze către un fenotip de celule Foxp3 plus CD25 plus Treg și să persistă pentru o perioadă îndelungată (comparativ cu celulele CD4 plus T la adulți sănătoși naivi). ), modelând un profil antiinflamator stabil [105].

Pe de o parte, acumularea memoriei imunologice la intrarea în viața de adult oferă o protecție mai mare împotriva infecțiilor și, într-adevăr, adulții tineri suferă mai puține infecții decât copiii. Pe de altă parte, memoria imunologică poate fi, de asemenea, dăunătoare gazdei. Ca exemplu remarcabil, s-a emis ipoteza că mulți adulți tineri care au cedat infecției cu virusul gripal H1N1 „1918” au dezvoltat o boală mortală din cauza unui răspuns celular inflamator excesiv declanșat și a recrutării unui număr copleșitor de celule CD8 plus T reactive încrucișate. , probabil că au fost infectați cu o altă tulpină de virus gripal în copilărie [106]. Dintr-un alt unghi, studiile pe șoareci au demonstrat că memoria imunologică este dobândită de-a lungul vieții prin infecții și/sau vaccinări și prin comensalism, inclusiv în piele, tractul respirator și microbiomul intestinal; ulterior, CD8 amorsat plus celulele T citotoxice pot „declanșa” ca răspuns la infecții virale nelegate prin reactivitate încrucișată, crescând astfel inflamația nespecifică [107].

În plus, în timp ce proliferarea celulelor T in vivo se presupune că reflectă recunoașterea mediată de TCR a antigenelor exogene specifice, celulele T de memorie CD4 plus și CD8 plus care exprimă markerul de memorie CD44 pot fi, de asemenea, activate printr-un efect de observator, un fenomen recunoscut care induce proliferarea lor prin intermediul citokinelor în loc de declanșarea TCR [108,109]. De exemplu, celulele T observatoare nu sunt specifice patogenului și s-a raportat că contribuie la un răspuns imun protector prin producerea rapidă de IFN- în timpul infecțiilor virale acute cu hepatita A [108]. Cu toate acestea, celulele CD4 plus T de memorie (dar nu naive) au produs IL-17A în absența angajării TCR și au crescut expresia genelor semnături Th17 patogene, cum ar fi cele care codifică CCR6 și factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage. (GM-CSF), într-un model de șoarece de scleroză multiplă, sugerând puternic o funcție patogenă a celulelor T activate de observatori înautoimunitateși leziuni ale țesutului gazdă [109].

Astfel, emitem ipoteza că acest efect mediat de celulele T ar putea fi semnificativ mai pronunțat la adulți decât la copii la infecția cu SARS-CoV-2, având în vedere proporția mai mare de celule T de memorie (comparativ cu celulele T naive) la foștii subiecți. , contribuind potențial la o eliberare masivă de citokine derivate din celulele T la pacienții adulți grav bolnavi (Figura 2). De asemenea, argumentăm că un alt factor potențial care contribuie la leziunile tisulare și la severitatea bolii la pacienții cu COVID-19 ar putea fi efectele imunității antrenate (caseta 3) atât asupra inflamației locale, cât și asupra celor sistemice [110]. De notat, deși justifică investigații suplimentare, s-a speculat că vaccinul Bacillus Calmette-Guerin (BCG) conferă protecție împotriva virusurilor patogenice neînrudite, inclusiv SARS-CoV-2, printr-o imunitate antrenată: la provocare cu modele moleculare asociate patogenului (PAMP), celulele imune înnăscute pot afișa un răspuns îmbunătățit care promovează apărarea antivirale a gazdei [111,112]. Astfel, la copiii infectați cu SARS-CoV-2, stimularea mecanismelor antimicrobiene înnăscute prin intermediul imunității antrenate (cum ar fi vaccinarea BCG) ar putea fi un mecanism potențial benefic care duce la inhibarea mai eficientă a replicării virale și, ulterior, la reducerea inflamației.

În schimb, un răspuns imun înnăscut antiviral inițial amplificat, dar defect, la unii adulți sau vârstnici, ar putea duce la o replicare virală ridicată și la activarea unei inflamații sistemice ineficiente [112,113], deși această ipoteză rămâne de testat. Cu toate acestea, imunitatea antrenată a fost într-adevăr implicată în persistența inflamației care nu se rezolvă în anumite patologii mediate imun, cum ar fi bolile cardiovasculare, așa cum evidențiază modelele animale și experimentele ex vivo [114]. În concordanță cu această ipoteză, a fost descris un profil proinflamator proinflamator de activare a monocitelor/macrofagului la pacienții cu infecție severă cu COVID-19 [42,56,115–117]. În concluzie, speculăm că reacția imună anormală și excesivă observată în cazurile severe de infecție cu SARS-CoV-2 ar putea să apară dintr-o sinergie patogenă între efectele observatorilor legate de celulele T și înnăscuți antrenați mai pronunțați.imunitateefecte la adulți în comparație cu copiii, reflectând imunitatea adaptativă și înnăscută dereglată, precum și inflamația care dăunează țesuturilor (Figura 2). Cu toate acestea, această ipoteză rămâne de explorat cu rigurozitate.

Caseta 3. Imunitatea antrenată

Antrenatimunitateeste un proces care duce la o reacție îmbunătățită a celulelor imune înnăscute activate anterior, în principal mieloide, la declanșatorii ulterioare, definite prin urmare ca o „memorie imună înnăscută” [110]. Se crede că mecanismele moleculare implicate în această reacție îmbunătățită a celulelor înnăscute se referă la modularea semnificativă a organizării cromatinei: stimularea celulelor înnăscute este însoțită de modificări specifice ale stării de metilare a ADN-ului, desfășurarea cromatinei și facilitarea expresiei genelor [126]. Această rearanjare a ADN-ului este eliminată doar parțial după încetarea stimulului, permițând o exprimare mai rapidă și îmbunătățită a factorilor proinflamatori după o provocare secundară cu un stimul nou [126].

Pe lângă fenomenele sistemice, inducerea antrenațilorimunitatepoate avea loc și la nivelul mucoasei, unde macrofagele alveolare cu viață lungă prezintă fenotipul antrenat clasic (semnătură epigenetică pregătită pentru apărare, rată metabolică ridicată și eliberare crescută de chemokine la restimulare) după o infecție virală respiratorie, asigurând memoria înnăscută. independent de monocite și progenitorii măduvei osoase [127]. Ca și în cazul memoriei adaptive, imunitatea antrenată conferă beneficii largi pentru apărarea gazdei [128].

Concluzii finale

Progresia COVID-19 poate fi reprezentată de trei faze: replicare virală acută, imunitate hiperactivă și apoi fie disfuncția organului de recuperare, fie moarte potențială. Cheia este ceea ce decide rezultatul între adecvatimunitateși imunopatologie. Aici, am rezumat modul în care imunitatea mediată de celule T, crucială pentru eliminarea cu succes a SARS-CoV-2, poate fi în schimb afectată dramatic în cazurile severe de COVID-19, celulele T fiind ambele „victime”. și participanții activi ai furtunii sistemice de citokine. În special, am evocat imunitatea antrenată și activarea celulelor T ale observatorilor ca părtiniri potențial puternice în răspunsurile imune excesive înnăscute și adaptative la infecția cu SARS-CoV-2, așa cum a fost descoperit la adulți, dar nu la copii. Presupunem că aceste mecanisme presupuse merită cu siguranță eforturi de cercetare viitoare.

Investigații mai profunde asupra celulelor înnăscute, umorale și mediate de celule Timunitate(vezi Întrebări restante) în primele săptămâni critice după infectarea cu SARS-CoV2, când pacienții fie mor, fie se recuperează, ar trebui să contribuie la furnizarea unei foi de parcurs care să încurce mecanismele moleculare ale patogenezei COVID-19 și răspunsul gazdei și să informeze mai bine viitorul vaccin. design și terapie candidată.

Mulțumiri

Autorii doresc să mulțumească cu adevărat clinicienilor, asistentelor și tuturor profesioniștilor din domeniul sănătății care au lucrat și lucrează neobosit în fața pandemiei COVID-19. De asemenea, dorim să recunoaștem diseminarea prețioasă despre biologia asociată SARS-CoV-2 efectuată de TWiV (This Week in Virology, twiv@microbe.tv). Au fost create figurile schematice cu imagini adaptate din Smart Servier Medical Art. Această lucrare a fost susținută de Ministerul italian al Sănătății Ricerca Corrente - IRCCS MultiMedica. PdC este, de asemenea, finanțat de Fondazione Italiana Sclerosi Multipla (FISM nr. 2018/R/4) și GM de FISM (n. 2016/R/18 și 2018/S/5) și Progetti di Rilevante Interesse Nazionale (PRIN, 2017 K55HLC 001). ).

Referințe

1. Lu, R. şi colab. (2020) Caracterizarea genomică și epidemiologia noului coronavirus din 2019: implicații pentru originile virusului și legarea receptorilor. Lancet 395, 565–574

2. Zhu, N. şi colab. (2020) Un nou coronavirus de la pacienții cu pneumonie din China, 2019. N. Engl. J. Med. 382, 727–733

3. Zhou, P. şi colab. (2020) Un focar de pneumonie asociat cu un nou coronavirus de origine probabilă a liliecilor. Natura 579, 270–273

4. Mahase, E. (2020) Covid-19: OMS declară pandemie din cauza „nivelurilor alarmante” de răspândire, severitate și inacțiune. BMJ 368, m1036

5. Guan, WJ şi colab. (2020) Caracteristicile clinice ale bolii coronavirus 2019 în China. N. Engl. J. Med. 382, 1708–1720

6. Huang, C. şi colab. (2020) Caracteristicile clinice ale pacienților infectați cu noul coronavirus din 2019 în Wuhan, China. Lancet 395, 497–506

7. Chen, N. şi colab. (2020) Caracteristicile epidemiologice și clinice ale a 99 de cazuri de pneumonie cu noul coronavirus din 2019 în Wuhan, China: un studiu descriptiv. Lancet 395, 507–513

8. Thevarajan, I. et al. (2020) Amploarea răspunsurilor imune concomitente înainte de recuperarea pacientului: un raport de caz de COVID non-sever-19. Nat. Med. 26, 453–455

9. Long, QX et al. (2020) Răspunsurile anticorpilor la SARS-CoV-2 la pacienții cu COVID{-19. Nat. Med. 26, 845–848

10. Ni, L. şi colab. (2020) Detectarea umorală și celulară specifică SARS-CoV-2-imunitatela persoanele convalescente COVID-19.Imunitate 52, 971–977

11. Grifoni, A. et al. (2020) Țintele răspunsurilor celulelor T la coronavirus SARSCoV-2 la oameni cu boala COVID{-19 și indivizi neexpuși. Celula 181, 1489–1501

12. Robbiani, DF et al. (2020) Răspunsuri convergente ale anticorpilor la infecția cu SARS-CoV-2 la persoanele convalescente. Natura 584, 437–442

13. Gallais, F. et al. (2020) Expunerea intrafamilială la SARS-CoV-2 induce răspunsul imun celular fără seroconversie. medRxiv Publicat online 22 iunie 2020.

14. Sekine, T. et al. (2020) Celulă T robustăimunitatela persoanele convalescente cu COVID asimptomatică sau uşoară-19. Celula 183, 158–168

15. Mortaz, E. şi colab. (2020) Răspunsul imun și imunopatologia COVID-19. Față. Imunol. 11, 2037

16. Meng, H. şi colab. (2020) Imagistica CT și cursul clinic al cazurilor asimptomatice cu pneumonie COVID-19 la internare în Wuhan, China. J. Infectează. 81, e33–e39

17. Zhang, X. și colab. (2020) Caracteristicile epidemiologice, clinice ale cazurilor de infecție cu SARS-CoV-2 cu constatări imagistice anormale. Int. J. Infectează. Dis. 94, 81–87

18. Zhang, G. şi colab. (2020) Analiza caracteristicilor clinice și a constatărilor de laborator a 95 de cazuri de pneumonie cu coronavirus nou din 2019 în Wuhan, China: o analiză retrospectivă. Respir. Res. 21, 74

19. Chen, G. şi colab. (2020) Caracteristici clinice și imunologice ale bolii coronavirus severe și moderate 2019. J. Clin. Investi. 130, 2620–2629

20. Wang, F. şi colab. (2020) Caracteristici ale modificării subgrupului de limfocite periferice în pneumonia COVID-19. J. Infectează. Dis. 221, 1762–1769

21. Wang, F. şi colab. (2020) Testele de laborator și gazdaimunitatea pacienților cu COVID-19 cu o gravitate diferită a bolii. JCI Insight 5, e137799

22. Li, R. şi colab. (2020) Caracteristicile clinice ale a 225 de pacienți cu COVID-19 într-un spital terțiar de lângă Wuhan, China. J. Clin. Virol. 127, 104363

23. Zhang, G. şi colab. (2020) Caracteristici clinice și rezultate pe termen scurt ale a 221 de pacienți cu COVID-19 din Wuhan, China. J. Clin. Virol. 127, 104364

24. Liu, R. et al. (2020) Scăderea populațiilor de celule T contribuie la creșterea severității COVID-19. Clin. Chim. Acta 508, 110–114

25. Jiang, M. şi colab. (2020) Numărările de subseturi de celule T din sângele periferic pot fi utilizate ca biomarkeri discriminatori pentru diagnosticarea și predicția severității COVID-19. J. Infectează. Dis. 222, 198–202

26. Qin, C. şi colab. (2020) Dereglarea răspunsului imunitar la pacienții cu COVID-19 din Wuhan, China. Clin Infect Dis. 71, 762–768

27. Huang, W. şi colab. (2020) Numărul de subseturi de limfocite la pacienții cu COVID-19: o meta-analiză. Citometrie A 97, 772–776

28. Liu, Z. şi colab. (2020) Numărările subsetului de limfocite (CD4 plus, CD8 plus) reflectă severitatea infecției și prezic rezultatele clinice la pacienții cu COVID-19. J Infectează. 81, 318–356

29. Zhou, F. şi colab. (2020) Cursul clinic și factorii de risc pentru mortalitatea pacienților adulți internați cu COVID-19 în Wuhan, China: un studiu de cohortă retrospectiv. Lancet 395, 1054–1062

30. Luo, M. şi colab. (2020) IL-6 și numărul de celule T CD8 plus combinate sunt un predictor timpuriu al mortalității în spital a pacienților cu COVID-19. JCI Insight 5, e139024

31. Wang, L. şi colab. (2020) Boala coronavirus 2019 la pacienții vârstnici: caracteristici și factori de prognostic pe baza unei 4-săptămâni de urmărire. J Infectează. 80, 639–645

32. Duan, K. şi colab. (2020) Eficacitatea terapiei cu plasmă convalescentă la pacienții sever COVID-19. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 117, 9490–9496

33. Falsey, AR și colab. (2002) Spitalizări asociate infecției cu rinovirus și coronavirus în rândul adulților în vârstă. J. Infectează. Dis. 185, 1338–1341

34. Vabret, A. et al. (2003) Un focar de infecție respiratorie cu coronavirus OC43 în Normandia, Franța. Clin. Infecta. Dis. 36, 985–989

35. El, Z. et al. (2005) Efectele infecției cu coronavirus cu sindromul respirator acut sever (SARS) asupra limfocitelor din sângele periferic și a subgrupurilor acestora. Int. J. Infectează. Dis. 9, 323–330

36. Wong, RS et al. (2003) Manifestări hematologice la pacienții cu sindrom respirator acut sever: o analiză retrospectivă. BMJ 326, 1358–1362

37. Hamming, I. et al. (2004) Distribuția tisulară a proteinei ACE2, receptorul funcțional pentru coronavirusul SARS. Un prim pas în înțelegerea patogenezei SARS. J. Pathol. 203, 631–637

38. Zou, X. et al. (2020) Analiza datelor ARN-seq unicelulare asupra expresiei receptorului ACE2 dezvăluie riscul potențial al diferitelor organe umane vulnerabile la infecția cu 2019-nCoV. Front Med. 14, 185–192

39. Gu, J. şi colab. (2005) Infecția de organe multiple și patogeneza SARS. J. Exp. Med. 202, 415–424

40. Xia, XY şi colab. (2020) Caracteristicile epidemiologice și clinice inițiale ale pacienților cu agregare familială a COVID-19. J. Clin. Virol. 127, 104360

41. Liu, Y. et al. (2020) Raportul neutrofile-limfocite ca factor de risc independent pentru mortalitatea la pacienții spitalizați cu COVID-19. J Infectează. 81, e6–e12

42. Liao, M. şi colab. (2020) Peisajul unicelular al celulelor imune bronhoalveolare la pacienții cu COVID-19. Nat. Med. 26, 842–844

43. Lagunas-Rangel, FA (2020) Raportul dintre neutrofile și limfocite și raportul dintre limfocite și proteina C reactivă la pacienții cu boală severă de coronavirus 2019 (COVID-19): o meta-analiză. J. Med. Virol. Publicat online 3 aprilie 2020. http://doi/org/10.1002/ jmv.25819

44. Zeng, F. şi colab. (2020) Putem prezice severitatea COVID-19 cu un test de sânge de rutină? Pol. Arc. Intern. Med. 130, 400–406

45. Diao, B. et al. (2020) Reducerea și epuizarea funcțională a celulelor T la pacienții cu boală coronavirus 2019 (COVID-19). Față. Imunol. 11, 827

46. ​​Li, S. şi colab. (2020) Investigație clinică și patologică a pacienților cu COVID-19 sever. JCI Insight 5, e138070

47. Liu, J. et al. (2020) Caracteristicile longitudinale ale răspunsurilor limfocitelor și profilurilor de citokine în sângele periferic al pacienților infectați cu SARS-CoV-2. EBioMedicine 55, 102763

48. Urra, JM şi colab. (2020) Reducerea selectivă a celulelor CD8 de către SARSCoV-2 este asociată cu un prognostic mai rău și cu inflamație sistemică la pacienții cu COVID{-19. Clin. Imunol. 217, 108486

49. Giamarellos-Bourboulis, EJ et al. (2020) Dereglarea imună complexă la pacienții cu COVID-19 cu insuficiență respiratorie severă. Cell Host Microbe 27, 992–1003

50. Bordoni, V. şi colab. (2020) Un profil inflamator se corelează cu frecvența scăzută a celulelor citotoxice în COVID-19. Clin. Infecta. Dis. 71, 2272–2275

51. Chen, Y. şi colab. (2020) Noul coronavirus 2 cu sindrom respirator acut sever (SARS-CoV-2) decimează direct splina și ganglionii limfatici umani. medRxiv Publicat online 31 martie 2020.

52. Kaneko, N. et al. (2020) Pierderea celulelor foliculare T helper și a centrilor germinali care exprimă Bcl-6-în COVID-19. Celula 183, 143–157

53. Huet, T. şi colab. (2020) Anakinra pentru forme severe de COVID-19: un studiu de cohortă. Lancet Rheumatol. 2, e393–e400

54. Kim, KD şi colab. (2007) Celulele imune adaptive temperează răspunsurile înnăscute inițiale. Nat. Med. 13, 1248–1252

55. Palm, NW și Medzhitov, R. (2007) Nu atât de rapid: suprimarea adaptivă a imunității înnăscute. Nat. Med. 13, 1142–1144

56. Zhou, Y. şi colab. (2020) Celulele T patogene și monocitele inflamatorii incită furtuni inflamatorii la pacienții cu COVID-19 severe. Natl. Sci. Apoc. 7, 998–1002

57. Schulte-Schrepping, J. şi colab. (2020) COVID sever-19 este marcat de un compartiment de celule mieloide dereglate. Celula 182, 1419–1440

58. Xu, Z. şi colab. (2020) Descoperiri patologice ale COVID-19 asociate cu sindromul de detresă respiratorie acută. Lancet Respir. Med. 8, 420–422

59. Song, JW et al. (2020) Profiluri imunologice și inflamatorii în cazurile ușoare și severe de COVID-19. Nat. comun. 11, 3410
60. Zheng, HY și colab. (2020) Nivelurile crescute de epuizare și diversitatea funcțională redusă a celulelor T din sângele periferic pot prezice progresia severă la pacienții cu COVID-19. Cell Mol. Imunol. 17, 541–543

61. Ong, EZ şi colab. (2020) Un răspuns imunitar dinamic modelează progresia COVID-19. Cell Host Microbe 27, 879–882

62. Zheng, M. şi colab. (2020) Epuizarea funcțională a limfocitelor antivirale la pacienții cu COVID-19. Cell Mol. Imunol. 17, 533–535

63. Gimenez, E. et al. (2020) SARS-CoV-2-celule CD8 plus producătoare de interferon gamma reactive la pacienții spitalizați cu boala coronavirus 2019. J. Med. Virol. Publicat online 24 iunie 2020.

64. Mazzoni, A. et al. (2020) Citotoxicitatea afectată a celulelor imune la COVID-19 sever este dependentă de IL-6. J. Clin. Investi. 130, 4694–4703

65. Ng, CT şi colab. (2013) Rețele la nivelul imunității gazdei: interacțiunile celulelor imune în timpul infecțiilor virale persistente. Microb gazdă celulară 13, 652–664

66. Yi, JS şi colab. (2010) Epuizarea celulelor T: caracteristici, cauze și conversie. Imunologie 129, 474–481

67. Wherry, EJ (2011) Epuizarea celulelor T. Nat. Imunol. 12, 492–499

68. Jones, RB şi colab. (2008) Expresia Tim-3 definește o nouă populație de celule T disfuncționale cu frecvențe foarte ridicate în infecția progresivă cu HIV-1. J. Exp. Med. 205, 2763–2779

69. Barber, DL et al. (2006) Restabilirea funcției în celulele T CD8 epuizate în timpul infecției virale cronice. Natura 439, 682–687

70. Andre, P. et al. (2018) Anti-NKG2A mAb este un inhibitor al punctului de control care promovează anti-tumoralimunitateprin dezlănțuirea atât a celulelor T cât și a celulelor NK. Celula 175, 1731–1743

71. De Biasi, S. et al. (2020) Activare marcată a celulelor T, senescență, epuizare și înclinare către TH17 la pacienții cu pneumonie COVID-19. Nat. comun. 11, 3434

72. Meckiff, BJ et al. (2020) Analiza transcriptomică unicelulară a celulelor CD4 reactive SARS-CoV-2 plus T. SSRN 7 iulie 2020.

73. Belkaid, Y. și Tarbell, K. (2009) Celulele T de reglementare în controlul interacțiunilor gazdă-microorganism (*). Annu. Rev. Immunol. 27, 551–589

74. Suvas, S. et al. (2004) CD4 plus CD25 plus celulele T reglatoare controlează severitatea leziunilor imunoinflamatorii virale. J. Immunol. 172, 4123–4132

75. Li, CK şi colab. (2008) Răspunsurile celulelor T la întregul coronavirus SARS la oameni. J. Immunol. 181, 5490–5500

76. Huang, JL şi colab. (2005) Predominanța Th2 și epuizarea celulelor T de memorie CD8 plus la pacienții cu sindrom respirator acut sever. Microbii infectează. 7, 427–436

77. Weiskopf, D. și colab. (2020) Fenotipul și cinetica celulelor T specifice SARSCoV-2-la pacienții cu COVID-19 cu sindrom de detresă respiratorie acută. Sci. Imunol. 5, eabd2071

78. Roncati, L. et al. (2020) Semnale ale răspunsului imun Th2 de la pacienții cu COVID-19 care necesită terapie intensivă. Ann. Hematol. 99, 1419–1420

79. Pacha, O. et al. (2020) COVID-19: un caz pentru inhibarea IL-17? Nat. Rev. Immunol. 20, 345–346

80. Fulop, T. şi colab. (2017) Imunosenescența și îmbătrânirea inflamată ca două fețe ale aceleiași monede: prieteni sau dușmani? Față. Imunol. 8, 1960

81. Yu, P. şi colab. (2020) Modele de macac rhesus legate de vârstă ale COVID-19. Anim. Model Exp. Med. 3, 93–97

82. Lin, L. şi colab. (2020) Ipoteza pentru patogeneza potențială a infecției SARS-CoV-2 - o revizuire a modificărilor imune la pacienții cu pneumonie virală. Emerg. Microbii infectează. 9, 727–732

83. Marquez, EJ et al. (2020) Dimorfismul sexual în îmbătrânirea sistemului imunitar uman. Nat. comun. 11, 751

84. Meng, Y. şi colab. (2020) Caracteristicile clinice specifice sexului și prognosticul infecției cu coronavirus-19 în Wuhan, China: un studiu retrospectiv pe 168 de pacienți severi. PLoS Pathog. 16, e1008520

85. Hotamisligil, GS (2017) Inflamație, metainflamație și tulburări imunometabolice. Natura 542, 177–185

86. Prattichizzo, F. şi colab. (2018) Inflamație și metainflamație: yin și yang ale diabetului de tip 2. Imbatranire Res. Apoc. 41, 1–17

87. Lee, YS et al. (2018) O vedere integrată a imunometabolismului. Celula 172, 22–40

88. Mohamed-Ali, V. et al. (1997) Țesutul adipos subcutanat eliberează interleukină-6, dar nu factorul de necroză tumorală-alfa, in vivo. J. Clin. Endocrinol. Metab. 82, 4196–4200

89. Prattichizzo, F. et al. (2020) Prevalența riscului inflamator rezidual și a variabilelor clinice asociate la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Diabet Obez. Metab. 22, 1696–1700

90. Parisi, MM et al. (2017) Imunosenescența indusă de plasmă de la indivizi cu obezitate a cauzat disfuncție și inflamație a semnalizării celulare. Obezitatea (Primăvara de argint) 25, 1523–1531

91. Huttunen, R. și Syrjänen, J. (2013) Obezitatea și riscul și rezultatul infecției. Int. J. Obes. 37, 333–340

92. Huang, Y. şi colab. (2020) Obezitatea la pacienții cu COVID-19: o revizuire sistematică și meta-analiză. Metabolism 113, 154378

93. Lu, X. şi colab. (2020) Infecția cu SARS-CoV-2 la copii. N. Engl. J. Med. 382, 1663–1665

94. Bai, K. şi colab. (2020) Analiza clinică a 25 de noi infecții cu coronavirus la copii. Pediatr. Infecta. Dis. J. 39, e100–e103

95. Dong, Y. şi colab. (2020) Epidemiologia COVID-19 în rândul copiilor din China. Pediatrie 145, e20200702

96. Echipa de răspuns la COVID-19 CDC (2020) Rezultate severe în rândul pacienților cu boală coronavirus 2019 (COVID-19) – Statele Unite. MMWR Morb. Wkly. Rep. 69, 343–346

97. Onder, G. et al. (2020) Rata mortalității și caracteristicile pacienților care mor din cauza COVID-19 în Italia. JAMA 323, 1775–1776

98. Wu, Z. și McGoogan, JM (2020) Caracteristici și lecții importante din focarul bolii coronavirus 2019 (COVID-19) în China: rezumatul unui raport de 72314 cazuri de la Centrul chinez pentru controlul bolilor și Prevenirea. JAMA 323, 1239–1242

99. Feldstein, LR et al. (2020) Sindromul inflamator multisistem la copiii și adolescenții din SUA. N. Engl. J. Med. 383, 334–346

100. Davies, NG şi colab. (2020) Efecte dependente de vârstă în transmiterea și controlul epidemilor COVID-19. Nat. Med. 26, 1205–1211

101. Wedderburn, LR et al. (2001) Sistemul imunitar uman în curs de dezvoltare: repertoriul receptorilor de celule T al copiilor și adulților tineri arată o discrepanță largă în frecvența expansiunilor persistente ale celulelor T oligoclonale. Imunologie 102, 301–309

102. Shearer, WT şi colab. (2003) Subseturi de limfocite la copiii sănătoși de la naștere până la vârsta de 18 ani: studiul P1009 pediatric SIDA Clinical Trials Group. J. Alergie Clin. Imunol. 112, 973–980

103. Saule, P. et al. (2006) Acumularea celulelor T de memorie de la copilărie până la bătrânețe: celule de memorie centrale și efectoare în CD4 (plus) față de memoria efectoră și celule de memorie diferențiate terminal în compartimentul CD8 (plus). Mech. Îmbătrânire Dev. 127, 274–281

104. Rudolph, ME și colab. (2018) Diferențele dintre răspunsurile celulelor T pediatrice și adulte la stimularea in vitro a enterotoxinei B stafilococice. Față. Imunol. 9, 498

105. Mold, JE et al. (2010) Celulele stem hematopoietice fetale și adulte dau naștere unor linii distincte de celule T la om. Știința 330, 1695–1699

106. McAuley, JL şi colab. (2015) Factori imunologici gazdă care sporesc mortalitatea adulților tineri în timpul pandemiei de gripă din 1918. Față. Imunol. 6, 419

107. Selin, LK şi colab. (1994) Reactivități încrucișate în recunoașterea limfocitelor T citotoxice de memorie a virusurilor heterologe. J. Exp. Med. 179, 1933–1943

108. Kim, T.-S. și Shin, E.-C. (2019) Activarea celulelor CD8 plus T și rolurile acestora în infecția virală. Exp. Mol. Med. 51, 154

109. Lee, H.G. et al. (2019) Pathogenic function of bystander-activated memory-like CD4( plus ) T cells in autoimmune encephalomyelitis. Nat. Commun. 10, 709

110. Netea, MG și van der Meer, JW (2017) Trained immunity: an ancient way of remembering. Microb gazdă celulară 21, 297–300

111. Ozdemir, C. et al. (2020) Vaccinarea BCG afectează răspândirea și severitatea COVID-19? Alergie 75, 1824–1827

112. O'Neill, LAJ și Netea, MG (2020) Imunitatea antrenată indusă de BCG: poate oferi protecție împotriva COVID-19? Nat. Rev. Immunol. 20, 335–337

113. Mehta, P. şi colab. (2020) COVID-19: luați în considerare sindroamele furtunii de citokine și imunosupresia. Lancet 395, 1033–1034

114. Riksen, NP (2019) Antrenatimunitateși boli cardiovasculare aterosclerotice. Curr. Opinează. Lipidol. 30, 395–400

115. Zhou, Y. şi colab. (2020) GM-CSF patogen aberant plus celule T și CD14 inflamatorii plus CD16 plus monocite la pacienții cu sindrom pulmonar sever ai unui nou coronavirus. Natl. Sci. Apoc. 7, 998–1002

116. Hadjadj, J. et al. (2020) Activitate afectată a interferonului de tip I și răspunsuri inflamatorii exacerbate la pacienții cu Covid-19 sever. Știința 369, 718–724

117. Merad, M. și Martin, JC (2020) Inflamația patologică la pacienții cu COVID-19: un rol cheie pentru monocite și macrofage. Nat. Rev. Immunol. 20, 355–362

118. Schmidt, ME și Varga, SM (2018) Răspunsul celulelor T CD8 la infecțiile cu virus respirator. Față. Imunol. 9, 678

119. Swain, SL și colab. (2012) Extinderea rolurilor pentru celulele T CD4 (plus) în imunitatea la viruși. Nat. Rev. Immunol. 12, 136–148

120. Mitchison, NA (2004) Cooperare celule T-celule B. Nat. Rev. Immunol. 4, 308–312

121. Kleinewietfeld, M. și Hafler, DA (2013) Plasticitatea celulelor Treg și Th17 umane și rolul său în autoimunitate. Semin. Imunol. 25, 305–312

122. Bluestone, JA şi colab. (2009) Plasticitatea funcțională a subgrupurilor de celule T. Nat. Rev. Immunol. 9, 811–816

123. Ohkura, N. și colab. (2013) Dezvoltarea și întreținerea celulelor T reglatoare.Imunitate 38, 414–423

124. Pangrazzi, L. și Weinberger, B. (2020) Celulele T, îmbătrânirea și senescența. Exp. Gerontol. 134, 110887

125. Olivieri, F. et al. (2018) Senescența celulară și inflamația în bolile legate de vârstă. Mediat. Inflamm. 2018, 9076485

126. Netea, MG et al. (2020) Definirea instruitimunitateși rolul său în sănătate și boală. Nat. Rev. Immunol. 20, 375–388

127. Yao, Y. şi colab. (2018) Inducerea macrofagelor alveolare cu memorie autonomă necesită ajutorul celulelor T și este esențială pentru imunitatea antrenată. Celula 175, 1634–1650

128. Ciarlo, E. et al. (2019) Instruitimunitateconfera protectie cu spectru larg impotriva infectiilor bacteriene. J. Infectează. Dis. 222, 1869–1881