Diferențele de sex în obezitate, metabolismul lipidelor și inflamație: un rol pentru cromozomii sexuali?

Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Temeka Zore, Maria Palafox, Karen Reue

ABSTRACT

Fundal: Sexdiferențele în obezitate și bolile asociate sunt bine stabilite. Hormonii gonadici sunt un determinant major al acestorasexdiferențe. Cu toate acestea, diferențele de sex în dimensiunea și compoziția corpului sunt evidente înainte de expunerea la hormonii gonadici, oferind dovezi pentru contribuțiile independente de gonadale atribuibile complementului cromozomului sexual XX sau XY. Studiile genetice la scară largă au dezvăluit diferențe bărbați/femei în arhitectura genetică a cantității de țesut adipos și distribuția anatomică. Cu toate acestea, aceste studii au neglijat de obicei cromozomii X și Y.

Domeniul de aplicare al revizuirii: Aici discutăm cumsexcomplementul cromozomial poate influența obezitatea, nivelul lipidelor și inflamația. Anomalii ale cromozomilor sexuali umani, cum ar fi sindromul Klinefelter (XXY), precum și modele de șoarece cu modificări proiectate însexcomplementul cromozomic, susțin un rol important pentru cromozomii sexuali în obezitate și metabolism. În special, modelul de șoarece cu patru genotipuri de bază, format din șoareci XX, fie cu ovare, fie cu testicule, și șoareci XY, fie cu ovar, fie testați, a evidențiat un efect al dozării cromozomului X asupra adipozității, hiperlipidemiei și inflamației, indiferent de gonadele masculi sau femele. . Mecanismele pot include expresia îmbunătățită a genelor care scapă de inactivarea cromozomului X.

Concluzii majore: Deși mai puțin bine studiat decât efectele hormonilor gonadici,sexcromozomii exercită efecte independente și interactive asupra adipozității, metabolismului lipidelor și inflamației. În special, prezența a doi cromozomi X a fost asociată cu creșterea adipozității și a dislipidemiei la modelele de șoarece și la bărbații XXY. Expresia îmbunătățită a genelor care scapă de inactivarea cromozomului X poate contribui, dar este nevoie de mai multă muncă.

Cuvinte cheieGenetica; hormoni gonadici; Țesut adipos;Sexanomalii cromozomiale; inactivarea cromozomului X; Modele de mouse

la ce se folosește cistanche: îmbunătățirea sexualității

1. DIMORFISM SEXUAL ÎN BOLĂ

Studiulsexdiferențele de fiziologie au câștigat acțiune în ceea ce privește înțelegerea diferențelor bărbați/femei în susceptibilitatea bolii. Femeile suferă mai des decât bărbații de boli autoimune (de exemplu, lupus eritematos sistemic, sclerodermie, sindrom Sjogren), precum și osteoporoză, boala Alzheimer și depresie clinică [1e6]. Autismul apare cu rate mai mari la băieți decât la fete, iar diferențele de sex sunt observate și în bolile neurologice precum boala Parkinson și schizofrenia, pentru a numi câteva [7e9]. În bolile cardiovasculare și accidentul vascular cerebral, există diferențe între sexe în ceea ce privește vârsta de debut, patologia bolii și mortalitatea [10].

nistesexdiferențele în boala umană sunt direct legate de distinctsexcomplement cromozomal la femele (XX) și la bărbați (XY). Bărbații sunt mai frecvent afectați de boli legate de X, cum ar fi daltonismul, distrofia musculară Duchenne și hemofilia. Femeile pot fi protejate de aceste tulburări recesive (sau pot experimenta o severitate atenuată), deoarece posedă doi cromozomi X [11]. Inactivarea aleatorie a unui cromozom X în celulele feminine în timpul dezvoltării timpurii reduce la tăcere cromozomul X care poartă o genă mutantă în aproximativ jumătate din celulele feminine, permițând expresia exclusivă a unei gene de tip sălbatic în acele celule. Un exemplu extrem de influență a genotipului XX versus XY asupra severității bolii în sindromul Rett, care rezultă dintr-o mutație a genei MECP2 de pe cromozomul X. Femeile afectate de mutații Rett se confruntă cu deficiențe progresive de neuro-dezvoltare care conduc la tulburări de învățare, comunicare, coordonare și alte funcții ale creierului. În schimb, bărbații cu mutații MECP2 mor de obicei în uter sau în copilărie [12].

Aici vom discuta despre cumsexComplementul cromozomial poate influența factorii care stau la baza tulburărilor metabolice, cum ar fi obezitatea, dislipidemia și inflamația. Este bine cunoscut faptul că hormonii gonadici au efecte puternice asupra depozitării grăsimilor și susceptibilității la boli asociate, cum ar fi bolile cardiovasculare și diabetul de tip 2 [13]. Deoarece gonadele feminine se găsesc de obicei împreună cu cromozomii XX, iar gonadele masculine cu cromozomii XY, rolurile independente ale hormonilor gonadici șisexcromozomii nu au fost apreciați. Cu toate acestea, anomaliile cromozomilor sexuali umani, cum ar fi sindromul Klinefelter (XXY) și sindromul Turner (XO), precum și modelele de șoarece cu modificări proiectate în complementul cromozomilor sexuali, susțin un rol important pentru cromozomii sexuali în obezitate și metabolism.

2. DIFERENȚELE DE SEX ÎN ADIPOZITATE ȘI OBEZITATE UMANĂ

Țesutul adipos servește ca un depozit eficient de stocare a energiei. De asemenea, are roluri active în absorbția acizilor grași din lipoproteinele circulante produse ca răspuns la o masă și în eliberarea reglată a acizilor grași pentru a fi utilizate de către alte țesuturi între mese sau în timpul activității fizice. Există diferențe cheie între bărbați și femei în distribuția țesutului adipos, bărbații acumulând cantități mai mari de țesut adipos visceral și femeile având, de obicei, o acumulare mai mare de grăsime în depozitele subcutanate (fesier femural) [14,15]. Distribuția grăsimilor în funcție de sex este influențată de mai mulți factori, inclusiv dieta și starea hormonală [16]. Un colaborator lasextendința de distribuție a țesutului adipos poate fi rata absorbției directe a acizilor grași de către țesuturi, un proces care are loc independent de lipoprotein lipaza (enzima responsabilă pentru eliberarea acizilor grași din lipoproteine). Absorbția directă a acizilor grași este mai mare în depozitul femural fesier la femei și în depozitul abdominal la bărbați [17].

Atât masa totală de grăsime, cât și acumularea de grăsime viscerală sunt puternic asociate cu dezvoltarea bolilor cardiovasculare, accident vascular cerebral, hipertensiune arterială și rezistență la insulină [15,18,19]. Măsurătorile standard pentru acumularea de grăsime la oameni includ indicele de masă corporală (greutatea în funcție de înălțime), care reflectă adipozitatea întregului corp și raportul talie-șold, care oferă o indicație a distribuției grăsimii, cu măsurarea taliei ca proxy. pentru grăsimea viscerală și măsurarea șoldului pentru grăsimea gluteală [19]. Studiile seminale efectuate în anii 1980 au oferit dovezi că adipozitatea generală, precum și masa de grăsime subcutanată, au o ereditabilitate de aproximativ 30 la sută [20]. Această estimare a fost coroborată de un studiu din 1990 la gemeni bărbați caucazieni care a arătat o ereditabilitate de 31% a raportului talie-șold, în timp ce un studiu mai recent bazat pe populație a estimat ereditabilitatea aceleiași trăsături la 39% [21,22]. Unele estimări indică faptul că ereditatea distribuției grăsimilor este mai mare la femei decât la bărbați [19]. Distribuția grăsimilor și ereditatea diferă, de asemenea, între grupurile etnice [23,24]. O abordare pentru a identifica genele care contribuie lasexdiferențele în acumularea și distribuția țesutului adipos sunt studii de asociere la nivel de genom (GWAS) în cohorte mari de oameni. Această abordare tipează variante genetice de-a lungul genomului și corelează apariția acestora cu o trăsătură pentru a identifica loci care sunt asociați. GWAS efectuat la sute de mii de oameni au identificat mai mult de 100 de loci genetici care adăpostesc variante genetice comune care influențează adipozitatea [25e27]. Important este că cel puțin 17 loci care sunt asociați cu indicele de masă corporală au fost, de asemenea, identificați în GWAS pentru diabetul de tip 2 [25].

Analiza datelor GWAS acumulate a relevat o arhitectură genetică distinctă pentru loci care afectează adipozitatea la bărbați și femele. De exemplu, o meta-analiză a mai mult de 50 de studii GWAS cu raportul talie-șold (ajustat pentru grăsimea totală) la peste 200,000 indivizi au identificat 49 de loci, dintre care 20 au arătatsex-efecte specifice, 19 dintre acestea având efecte mai puternice la femei [28]. Acești loci reprezintă o resursă bogată pentru identificarea factorilor genetici care influențează sexul pentru compoziția corporală și distribuția grăsimii, deși, în prezent, acești loci reprezintă împreună doar câteva procente din varianța genetică a adipozității. Mai sunt multe de făcut, inclusiv identificarea variantelor cauzale la fiecare locus și mecanismul lor de acțiune pentru a influența adipozitatea. De remarcat, aceste analize nu au luat în considerare loci pe cromozomii X sau Y, lăsând un gol în cunoștințele noastre cu privire la modul în care variațiile genetice pe X și Y pot contribui la observarea.sexdiferențe de adipozitate. Următoarele secțiuni descriu studii în afara GWAS care au informat despre rolul cromozomilor X și Y în adipoziție și boli metabolice.

extract de cistanche tubolosa

3. DIFERENȚELE DE SEX ÎN EXPANSIA ȚESUTULUI ADIPOS

S-a sugerat că adipocitele din depozitele femurale gluteale (și alte depozite subcutanate) conferă o sănătate metabolică mai bună datorită capacității de a se extinde pentru a stoca mai multă grăsime prin recrutarea de noi adipocite [16,29,30]. S-a crezut anterior că șoarecii masculi prezintă o expansiune mai mare a masei de grăsime indusă de dietă (atât în ​​depozitele viscerale, cât și subcutanate) decât femelele, iar acest lucru se datorează parțial efectelorsexhormoni [31e33]. Cu toate acestea, un studiu recent demonstrează că la șoarecii C57BL/6J,sexdiferențele în creșterea în greutate indusă de dietă depind în mare măsură de vârsta șoarecilor atunci când sunt hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi. La șoarecii tineri (în vârstă de 6 săptămâni), hrănirea cu o dietă bogată în grăsimi timp de 3 luni a condus la o creștere mai mare în greutate la masculi decât la femele. Cu toate acestea, la șoarecii adulți (în vârstă de 31 de săptămâni), tendința s-a inversat, iar femelele au câștigat un procent substanțial de greutate corporală ca răspuns la dieta bogată în grăsimi [34].

Un potențial contributor lasexdiferențele în expansiunea țesutului adipos este numărul de celule precursoare de adipocite (celule stem pluripotente care se pot diferenția în adipocite, condrocite sau osteoblaste) în depozitele de grăsime gonadale sau subcutanate de șoarece. La o dietă cu conținut scăzut de grăsimi, șoarecii femele C57BL/6J au mai multe celule precursoare de adipocite decât masculii în tampoanele de grăsime gonadale (viscerale) și inghinale (subcutanate) [35e 37]. Când au fost hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi (45% calorii sub formă de grăsime), șoarecii de sex feminin au prezentat o creștere a celulelor precursoare ale adipocitelor și a adipocitelor mature în grăsimea gonadală, dar masculii nu au crescut celulele adipoase mature în stratul adipos gonadal [36]. Alte studii, care au folosit marcarea pulsului sau trasarea descendenței pentru a urmări soarta celulelor progenitoare adipocitelor proliferante, au dedus că grăsimea gonadală masculină prezintă hiperplazie ca răspuns la o dietă bogată în grăsimi, în timp ce femelele prezintă hiperplazie adipocitară atât în ​​depozitele de grăsime gonadale, cât și subcutanate. 38,39]. Thesex-modele specifice au fost inversate prin ovariectomie la șoareci femele sau prin administrarea de estrogen la șoarecii masculi, sugerând un rol pentru hormonii gonadici [37]. Aceste studii s-au dovedit valoroase, dar sunt necesare studii suplimentare despre recrutarea și turnover-ul adipocitelor în depozitele de grăsime de ambele sexe pentru a clarifica discrepanțe între studiile care au folosit metodologii distincte și pentru a oferi detalii suplimentare.

4. INFLUENȚE GONADALE ȘI CROMOZOMIALE ASUPRA ADIPOSITĂȚII

Hormonii gonadici au efecte majore asupra depozitării grăsimilor și asupra bolilor asociate, așa cum demonstrează comparațiile dintre femeile aflate în pre-menopauză și post-menopauză. După menopauză și scăderea nivelurilor de estrogen și alți hormoni gonadici, femeile înregistrează de obicei o creștere a stocării de grăsimi în depozitele abdominale și o apariție crescută a bolilor cardiovasculare, hiperlipidemiei, rezistenței la insulină și hipertensiunii [14,40e43]. Cu toate acestea, reducerea pe termen scurt a nivelului de estrogen (4 săptămâni) nu a dus la modificarea stocării grăsimilor, deși a afectat nivelul trigliceridelor circulante postprandiale [44]. În schimb, suprimarea pe termen scurt (4 săptămâni) a nivelului de testosteron la bărbați a condus la creșterea stocării acizilor grași derivați din masă în depozitul de grăsime femurală fesieră [45]. Efectele hormonilor gonadici asupra dezvoltării depozitului de grăsime și metabolismului sunt probabil influențate de numeroase variabile, inclusiv nivelurile hormonale și nivelurile receptorilor de estrogen și androgeni [46].

Dincolo de rolurile bine stabilite ale hormonilor gonadici, acumularea de dovezi susține un rol cheie pentrusexcromozomii în determinarea diferenţelor de sex în adipozitate. Prezența cromozomilor XX la femele și a cromozomilor XY la bărbați determină dezvoltarea ovarelor sau, respectiv, a testiculelor [47]. În mod specific, gena SRY (regiunea Y care determină sexul) prezentă pe cromozomul Y codifică un factor de transcripție care inițiază dezvoltarea testiculelor în embrionii XY și elaborarea ulterioară a hormonilor testiculari. Lipsa unei gene SRY într-un embrion (datorită cromozomilor XX sau ștergerea genei SRY) duce la dezvoltarea ovarelor și producerea de hormoni ovarieni.Sexdiferențele în compoziția corpului sunt evidente înainte de expunerea la hormonii gonadici. De exemplu, în timpul dezvoltării embrionare a omului și șoarecelui, fetușii de sex masculin prezintă o dimensiune mai mare decât fetușii de sex feminin chiar înainte de diferențierea gonadală [48,49]. Copiii continuă să prezinte diferențe de sex în ceea ce privește greutatea corporală la naștere, copiii de sex masculin cântărind de obicei mai mult decât bebelușii de sex feminin, în parte datorită lungimii corporale mai mari și circumferinței capului mai mari [50]. Diferențele bărbați/femei în ceea ce privește înălțimea, greutatea, masa slabă și masa totală de grăsime corporală persistă în copilărie, înainte de pubertate [51].

O abordare a studiului efectelorsexcomplementul cromozomial este de a evalua adipozitatea și trăsăturile asociate la indivizii cu sindrom Klinefelter (XXY) sau sindrom Turner (XO). Sindromul Klinefelter este cel mai frecventsextulburare cromozomială, care apare la aproximativ 1 din 660 de nașteri și este o cauză frecventă de infertilitate și hipogonadism la bărbați [52]. Acești bărbați prezintă în mod obișnuit habitus al corpului eunucoid, testicule mici, hipogonadism hipogonadotrop și infertilitate [53]. Indivizii cu Klinefelter s-au dovedit a avea o incidență de aproape cinci ori mai mare a dezvoltării sindromului metabolic [54], definită ca apariția a cel puțin trei dintre următoarele: obezitate abdominală, niveluri crescute de glucoză a jeun, niveluri crescute de trigliceride, scăderea nivelului ridicat de glucoză. nivelurile de lipoproteine ​​de densitate și hipertensiune arterială [55]. Bărbații XXY au, de asemenea, un risc crescut de rezistență la insulină și diabet de tip 2 [56,57]. Este posibil ca riscul crescut de sindrom metabolic și rezistență la insulină la persoanele XXY să fie secundar obezității abdominale crescute, care, la rândul său, poate proveni din hipogonadism și niveluri scăzute de testosteron la bărbații XXY [54,56,58]. Foarte important, studiile pe băieți XXY prepubertali (vârsta medie < 11)="" au="" identificat="" o="" creștere="" a="" masei="" adipoase="" corporale="" și/sau="" a="" circumferinței="" taliei="" înainte="" de="" o="" influență="" a="" nivelurilor="" hormonale="" gonadale="" modificate="" la="" pubertate="" [59,60].="" acest="" lucru="" sugerează="" că="" complementul="" cromozomului="" sexual="" xxy="" în="" sine="" poate="" afecta="" adipozitatea="" și="" trăsăturile="" metabolice="">

Sindromul Turner (TS) este cea mai frecventă anomalie a cromozomilor sexuali care afectează femeile, cu o incidență de 1 la 2500-3000 de născuți vii (8). Femeile cu ST se caracterizează prin statură mică, gât palmat și infantilism sexual cu disgeneză gonadală [61,62]. Femeile cu ST au, de asemenea, defecte cardiace congenitale, care le pot predispune la boli de inimă care se dezvoltă independent de factorii metabolici [63]. Relevant pentru boala metabolică, femeile XO au redus dramatic nivelul hormonilor gonadici [64]. Deoarece estrogenii și progestativele la femeile normale aflate în premenopauză conferă protecție împotriva obezității abdominale și rezistenței la insulină și promovează depozitarea grăsimilor în tampoanele de grăsime femurală fesieră [40], nivelurile scăzute ale acestor hormoni pot ascunde orice efecte directe ale complementului cromozom XO asupra metabolismului. În concordanță cu nivelurile scăzute ale hormonului gonadal, femeile cu ST au o creștere de patru ori a riscului de diabet de tip 2 și o creștere de trei ori a mortalității generale [65]. Un rol potențial pentru programarea fetală timpurie a fost propus pentru a contribui la anomaliile metabolice la femeile cu ST, ceea ce este în concordanță cu greutatea scăzută la naștere și greutatea corporală mare în viața adultă [66]. Alte date arată un rol pentru numărul de cromozomi sexuali, așa cum este descris mai jos.

Efectul confuz al nivelurilor aberante ale hormonului gonadal la femeile XO face dificil să se ajungă la concluzii despre influența complementului cromozomial sexual asupra homeostaziei metabolice la acești indivizi. Dintr-o perspectivă experimentală, ar fi valoros să se compare efectele unui singur cromozom X la femeile TS cu indivizii cu doi cromozomi X pe un fundal de hormoni gonadali la fel de scăzuti. Această din urmă afecțiune este aproximativă la XX femei cu insuficiență ovariană primară (POI) și niveluri corespunzătoare ale hormonului gonadal scăzut. O comparație a profilurilor lipidice la femeile cu ST și POI (potrivire în funcție de vârstă și masa corporală) la două săptămâni după oprirea terapiei de substituție cu estrogeni a arătat că femeile cu ST aveau un profil lipidic mai aterogen [67]. Deoarece atât femeile cu TS, cât și cu POI au avut contribuții reduse la hormonii gonadici în comparație cu femeile normale și au fost comparate pentru stilul de viață și compoziția corporală, cercetătorii au emis ipoteza că unele efecte metabolice la femeile cu ST pot fi atribuite dozei modificate de cromozom X [57,67]. Este important să recunoaștem, totuși, că comparațiile între femeile cu TS și POI rămân confuze de faptul că indivizii cu TS au o dezvoltare aberantă și secreție ovariană alterată de-a lungul întregii vieți, în timp ce femeile cu POI sunt normale în timpul dezvoltării și sunt afectate doar mai târziu în viață. .

Alte anomalii ale cromozomilor sexuali care apar la oameni includ sindromul Swyer și sindromul Triple X. Sindromul Swyer, cunoscut și sub denumirea de disgeneza gonadală XY, este o tulburare rară a dezvoltării sexuale în care 46, indivizii XY au o dezvoltare afectată a țesutului gonadal [68]. Aceste persoane se prezintă extern ca femei, dar nu reușesc să dezvolte ovare funcționale și nu trec prin pubertate decât dacă sunt tratate cu terapie hormonală. Această afecțiune se poate datora mutațiilor genei SRY (se crede că stau la baza 10-20% din cazuri) sau mutațiilor în alte gene [68]. Sindromul Triple X (47, XXX) se caracterizează prin prezentarea variabilă a fenotipurilor precum statura înaltă, tulburările cognitive și comportamentale și problemele dentare [69]. În prezent, nu au fost raportate studii cu dimensiuni adecvate ale eșantioanelor fie ale sindroamelor Swyer, fie ale sindroamelor XXX pentru a analiza efectele acestor afecțiuni asupra adipozității sau a trăsăturilor metabolice asociate. Trebuie remarcat faptul că în celulele XO, XX și XXX, inactivarea cromozomului X reduce la tăcere majoritatea genelor de pe toate, cu excepția unui singur cromozom X. Apariția anomaliilor atât în ​​sindroamele Turner (XO) cât și în sindroamele XXX susțin, prin urmare, opinia că dozarea cromozomului X este importantă, în ciuda procesului de inactivare a tuturor, cu excepția unuia X. Motive posibile pentru importanța de a avea exact doi cromozomi X. este discutat în secțiunile 5 și 8.

beneficiul extractului de cistanche tubolosa: tratarea bolilor de rinichi

5. ROL PENTRU DOZAREA CROMOZOMILOR XX ÎN DIFERENȚELE DE SEX ÎN ADIPOZITATE

Studiile concludente ale modificărilor metabolice la bărbați XXY și la femei XO au fost îngreunate de lipsa unor grupuri de control adecvate cu niveluri similare de hormoni gonadali, de puterea statistică limitată din cauza cohortelor mici și de eterogenitatea dintre indivizi în factorii genetici și de mediu care influențează obezitatea. . Utilizarea modelelor de șoarece face posibilă depășirea unora dintre aceste limitări și evaluarea contribuțiilor relative alesexcromozomii și hormonii gonadici la diferențele de sex.

O abordare tradițională utilizată în modelele de șoarece pentru a identifica cauzasexdiferențele este de a evalua acțiunea hormonilor gonadici după pubertate [70]. Șoarecii adulți femele și masculi sunt gonadectomizați și evaluați pentru a afla dacă diferența inițială de sex este eliminată. Dacă da, se efectuează înlocuirea hormonilor cu o pompă implantată sau o injecție zilnică și se observă șoarecii pentru a determina dacă diferența inițială de sex este restabilită. Studiile de urmărire pot include identificarea receptorului hormonal care mediază efectul, care poate fi realizată prin inhibarea chimică sau genetică a funcției receptorului hormonal. Pentru diferențele de sex care apar înainte de pubertate sau care nu sunt modificate de gonadectomie, poate fi studiat rolul creșterilor de testosteron care apar pre sau postnatal. Pentru performanța semnificativă și interpretarea studiilor care manipulează hormonii gonadici, mulți factori trebuie luați în considerare și revizuiți în altă parte [70]. Dacă diferențele hormonale gonadale nu pot explica pe deplin o diferență de sex, ar trebui luat în considerare efectul potențial al complementului cromozomial sexual.

Un model de șoarece care a fost conceput special pentru a analiza efectele hormonilor gonadici, precum șisexcromozomii, este șoarecele cu patru genotipuri de bază (FCG). Modelul implică relocarea genei Sry, care promovează dezvoltarea testiculelor, de la cromozomul Y la un autozom, astfel încât sexul gonadal se poate segrega independent de complementul cromozomului sexual [70,71]. Poziția genei Sry pe un autozom nu modifică nivelurile prenatale sau adulților de androgeni [72]. Studiile efectuate cu șoareci FGC implică compararea a patru genotipuri, care amestecă componentele cromozomiale și gonadale ale sexului pentru a genera XX șoareci fie cu ovare, fie cu testicule și șoareci XY fie cu ovare, fie cu testicule (la care se face referire, respectiv, din XX F, XX). M, XY F și XY M). O comparație două câte două a acestor patru genotipuri permite identificarea efectelor care sunt dictate fie de tipul gonadal, fiesextipul de cromozom (Figura 1). Pentru a elimina contribuția hormonilor gonadici circulanți, șoarecii FCG sunt adesea studiați după gonadectomie ca adulți.

Folosind modelul FCG, efectelesexComplementul cromozomial a fost identificat pe mai multe trăsături metabolice, inclusiv obezitatea, profilul lipidic plasmatic, aportul alimentar și hipertensiunea [73e77]. La șoarecii C57BL/6 FCG care au fost gonadectomizați ca adulți pentru a elimina efectele acute ale hormonilor gonadici, șoarecii cu cromozomi XX versus XY (indiferent de gonadele masculi sau femele prezente inițial) s-au îngrășat mai rapid cu o dietă alimentară sau bogată în grăsimi și au acumulat mai mult corp. grăsime, în special în depozitul de grăsime subcutanată inghinal (Figura 2) [73]. Creșterea în greutate la șoarecii XX comparativ cu șoarecii XY a fost promovată, cel puțin parțial, de aportul crescut de hrană de către șoarecii XX, în special în timpul fazei ușoare a ciclului circadian [74]. Ca animale nocturne, șoarecii consumă aproximativ 70 la sută din caloriile lor în timpul fazei întunecate și se odihnesc și o gustare (30 la sută din totalul caloriilor) în timpul fazei de lumină. Aportul crescut de hrană de către șoarecii XX în faza ușoară sa datorat alimentației anticipative care a început cu aproximativ 1,5 ore înainte de omologii lor XY [74]. Pe lângă acumularea crescută de țesut adipos, șoarecii XX hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi timp de 16 săptămâni au dezvoltat afecțiuni legate de obezitate, cum ar fi ficat gras, niveluri crescute de colesterol total din sânge și niveluri crescute de insulină [73]. Este probabil ca aceste tulburări metabolice să fie secundare acumulării sporite de grăsime la șoarecii XX hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi, deoarece nu sunt observați la șoarecii XX hrăniți cu o dietă alimentară.

Datele de la șoarecii FCG au arătat în mod clar un efect al cromozomilor XX în comparație cu cromozomii XY asupra adipozității și morbidităților legate de obezitate. Dar aceste studii singure nu au făcut distincția între un efect al dozei cromozomului X (două față de unul X) sau un efect al prezenței sau absenței cromozomului Y. Analiza modelelor de șoarece cu genotipuri suplimentare de cromozomi sexuali a făcut posibilă identificarea efectului cromozomului sexual relevant. Folosind un cromozom Y neobișnuit cu dublări de secvență în regiunea pseudoautosomală (cunoscut ca modelul XY*, [71]), șoarecii cu cromozomi XX, XY, XO și XXY au fost evaluați pentru greutatea corporală și adipozitate. Rezultatele au arătat că prezența a doi cromozomi X (șoareci XX și XXY) a dus la o greutate corporală/grăsime mai mare decât un cromozom X (XY și XO); prezența cromozomului Y nu a avut o influență (Figura 2) [73].

cistanche stem

6. EFECTE CROMOZOMULUI SEXUAL ASUPRA NIVELURILOR LIPIDELOR

Dincolo de adipozitate,sexcomplementul cromozomial la șoareci și oameni influențează nivelurile lipidelor plasmatice. Nivelurile crescute ale colesterolului total plasmatic și ale subclaselor specifice de lipoproteine ​​au asocieri epidemiologice bine cunoscute cu bolile cardiovasculare. La nivel general, creșterile lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL) și reducerile nivelurilor de lipoproteine ​​cu densitate înaltă (HDL) sunt asociate cu risc crescut de boli cardiovasculare [78]. Rezultatele actuale sugerează că componentele specifice ale profilului lipidic sunt influențate independent de doza cromozomului X, prezența cromozomului Y și hormonii gonadici; diferențele de sex observate sunt probabil un compus al tuturor acestor contribuții. De exemplu, hormonii gonadici par să regleze metabolismul lipoproteinelor, deoarece femeile aflate în premenopauză tind să aibă niveluri mai mari de HDL și niveluri mai scăzute de LDL decât bărbații, iar după menopauză, profilurile lipoproteinelor devin mai asemănătoare cu bărbații (revizuit în Ref. [18]) . Dovezile pentru efectele cromozomului Y provin din demonstrația că variațiile genetice ale cromozomului Y sunt asociate cu profilurile lipoproteinelor la bărbați [79,80] și la șoareci [81]. În plus, studiile cu modelul de șoarece FCG au dezvăluit efecte ale dozării cromozomului X asupra nivelurilor de colesterol HDL, în timp ce hormonii gonadici au avut efecte asupra nivelurilor de trigliceride și acizi grași [18,77].

7. DIFERENȚELE DE SEX ÎN INFLAMAȚIE ȘI IMUNOMETABOLISM

Obezitatea este o boală inflamatorie și s-a demonstrat la șoareci că masculii și femelele diferă în ceea ce privește răspunsul inflamator care apare în obezitatea indusă de dietă [82]. Diferențele de sex în răspunsul inflamator care este provocat de dieta bogată în grăsimi la șoareci includ creșterea infiltrației de țesut adipos cu macrofage M1 (CD11cþ) la bărbați, dar macrofage M2 (CD11ce) la femele și niveluri crescute de citokine inflamatorii la masculi comparativ cu femele. 83]. Studiile de transplant de măduvă osoasă au demonstrat că răspunsul inflamator dependent de sex este legat de un dimorfism sexual intrinsec celulei în compoziția sau activarea populațiilor de celule stem hematopoietice [83].

Bolile autoimune sunt printre cele mai puternicesex- părtinitoare a tuturor bolilor, iar 80 la sută dintre pacienții autoimuni sunt femei [84]. Obezitatea este un factor de risc pentru bolile autoinflamatorii și autoimune, inclusiv lupusul eritematos sistemic, diabetul de tip 1, artrita reumatoidă și psoriazisul [85]. Legăturile mecaniciste probabile dintre obezitate și disfuncția autoimună includ modificări dependente de sex ale nivelurilor de adipokine produse de adipocite (de exemplu, leptina, rezistină, adiponectină, visfatină) și producția de citokine inflamatorii (de exemplu, factorul de necroză tumorală-a, interleukina{{ 7}}). Atât hormonii gonadici, cât și doza cromozomului X au fost implicați în părtinirea feminină în bolile autoimune [86]. În concordanță cu efectele hormonilor gonadici, părtinirea sexuală în bolile autoimune este mai evidentă după pubertate. Estrogenii și androgenii exercită influențe distincte asupra producției de citokine și diferențierii celulelor T. Testosteronul suprimă atât răspunsul imun adaptativ, cât și cel înnăscut, în timp ce estrogenul poate promova răspunsurile inflamatorii [87,88]. O interacțiune între compoziția microbiană intestinală timpurie și nivelurile de hormoni gonadici a fost identificată în diabetul de tip 1 la șoarecele diabetic non-obez [89]. În acest model, bacteriile comensale din intestin au crescut nivelul seric de testosteron la bărbați, ceea ce a fost protector împotriva diabetului de tip 1. Transferul populațiilor microbiene intestinale de la bărbați adulți la femele imature a dus la niveluri crescute de testosteron, reducerea inflamației insulelor pancreatice și protecție împotriva diabetului de tip 1. Aceste efecte au fost dependente de activitatea receptorului de androgeni.

Pe lângă efectele hormonilor gonadici asupra autoimunității,sexcomplementul cromozomal joacă probabil un rol. Folosind modelul de șoarece FCG pentru a studia encefalomielita autoimună experimentală (relevantă pentru scleroza multiplă) și lupusul spontan, boala a fost mai severă la XX comparativ cu șoarecii XY cu gonade femele [90e92]. Studiile de metilare ADN-ului au sugerat că amprentarea maternă versus paternă a genelor cromozomului X ar putea contribui lasexdiferențe în encefalita imună experimentală [93]. Dozarea genei cromozomului Y a fost, de asemenea, implicată în bolile autoimune. De exemplu, variația genetică naturală a numărului de copii ale genelor multicopie de pe cromozomul Y este asociată cu susceptibilitatea la encefalomielita alergică experimentală și miocardita experimentală la șoarece [94]. Studierea tulpinilor consomice de cromozom Y de șoarece (care posedă cromozomul Y dintr-o tulpină de șoarece consangvinizat pe fundalul altei tulpini consangvinizate) a relevat o legătură între numărul de copii a două gene specifice cromozomului Y și expresia genei în celulele imune [94]. Rolul secvențelor cromozomului Y ca regulator trans-acționant al expresiei genelor poate contribui la dimorfismul sexual în bolile autoimune. Cu toate acestea, interpretarea unor astfel de constatări este complexă. Pe de o parte, ei ar putea indica faptul că cromozomul Y poate fi parțial responsabil pentru conferirea diferențelor de sex observate în susceptibilitatea la boli autoimune. Pe de altă parte, s-a sugerat că expresia genelor din cromozomul Y acționează ca un „echilibrator” pentru efectele cromozomului X. Din această perspectivă, expresia genelor din cromozomul Y îi face pe bărbați mai asemănători femelelor, astfel încât doza modificată a genei cromozomului Y poate înclina echilibrul și poate influența diferențele de sex în bolile autoimune și alte trăsături [95].

8. MECANISME POTENȚIALE PENTRU EFECTELE CROMOZOMULUI SEXUAL ASUPRA METABOLISMULUI

Există multiple mecanisme care pot sta la baza efectelorsexcomplement cromozomial asupra obezității, metabolismului lipidic, autoimunității și alte trăsături. Prezența cromozomilor XX sau XY influențează în mod proeminent calea de dezvoltare și stabilește o diferență pe tot parcursul vieții între sexe în nivelurile hormonilor gonadici. Atât hormonii gonadici, cât și cromozomii sexuali influențează expresia genelor, ceea ce probabil stă la baza diferențelor fenotipice observate între bărbați și femei. Studiile timpurii ale expresiei genelor la șoareci masculi și femele dintr-o încrucișare genetică a două tulpini consangvinizate au dezvăluit diferențe masculi/femei în exprimarea genelor în țesutul adipos, ficat și mușchiul scheletic (mii de gene), precum și în creier (sute de gene) [96]. Acest studiu a furnizat, de asemenea, dovezi pentru reglementarea globală a subgrupurilor de gene care au fost exprimate diferențiat întresexe. Un studiu ulterior în aceeași populație de șoareci încrucișat a evidențiat corelații între nivelurile de grăsime corporală și lipide și modulele de expresie a genelor specifice sexului în țesutul adipos și ficat; multe dintre module s-au dovedit a fi reglate de hormonii gonadici [97]. Studii suplimentare au evidențiat influențe ale hormonului gonadal asupra profilurilor transcripționale ale depozitelor de țesut adipos subcutanat și visceral [31,36].

Modelele de șoareci au dezvăluit, de asemenea, efectele cromozomilor sexuali asupra expresiei genelor. De notat, cromozomii sexuali influențează expresia a sute de gene autozomale și unele dintre aceste efecte sunt modulate de prezența genei care determină testiculul, Sry [98e100]. MicroARN (miARN), care modulează nivelurile de expresie a genelor prin interacțiunea cu anumite specii de ARNm pentru a crește degradarea lor sau a interfera cu traducerea, este, de asemenea, influențat de sex. Folosind modelul de șoarece FCG pentru a analiza efectele sexului gonadal și cromozomial, profilul general de expresie a miARN a arătat o părtinire către o expresie mai mare la bărbați comparativ cu țesutul adipos gonadal feminin [101]. Această părtinire a fost normalizată după gonadectomie, indicând un rol al hormonilor gonadici circulanți în modularea nivelurilor de miARN. La șoarecii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi, nivelurile de miARN au fost mai mari la șoarecii cu complement de cromozom XX față de XY. Astfel, există un efect compus al hormonilor gonadici și al cromozomilor sexuali asupra expresiei miARN și, probabil, asupra ARNm reglați de acești miARN.

A recent analysis of human transcriptome data from the GTEx project is consistent with mouse data in detecting thousands of genes that are differentially expressed in male and female tissues [102]. The GTEx project includes RNA-seq data from >50 de țesuturi de la sute de bărbați și femei [103]. Majoritatea genelor despre care s-a descoperit că au diferențe de sex în nivelurile de expresie au prezentat aceste diferențe în unul sau câteva țesuturi [102]. În schimb, 16 gene ale cromozomului X au avut diferențe de sex în cel puțin șase țesuturi, sugerând efecte pe scară largă. Dintre țesuturile găsite atât la bărbați, cât și la femei, expresia genică cea mai diferențiată în funcție de sex a avut loc în țesutul mamar, în concordanță cu fiziologia dimorfică sexuală și structura țesutului mamar [102].

Este simplu să ne imaginăm modul în care hormonii gonadici ar putea influența expresia genelor în întregul genom, dar mai puțin intuitiv să înțelegem cum diferențele în complementul cromozomilor sexuali ar putea modifica expresia genelor pe autozomi. Prezența a doi cromozomi X într-o celulă conferă proprietăți unice care nu sunt prezente într-o celulă XY. În celulele XX, un cromozom X este redus la tăcere transcripțional în celulele din afara liniei germinale pentru a reduce expresia majorității genelor cromozomului X, astfel încât nivelurile să fie comparabile între celulele XX și XY. Cu toate acestea, unele gene ale cromozomului X „scapă” de inactivare și rămân active transcripțional pe ambii cromozomi X din celulele XX. Important este că genele care scapă de inactivarea X sunt în mare măsură conservate între oameni și șoarece [104e108].

Genele evadate de inactivare X prezintă o expresie crescută în țesuturile de la femei, comparativ cu bărbații, inclusiv în țesuturile metabolice, cum ar fi țesutul adipos și ficatul. Un profil de expresie la bărbați și femei pentru o genă reprezentativă a cromozomului X evadat (KDM6A) este prezentat în Figura 3. Gena de șoarece corespunzătoare (Kdm6a) prezintă niveluri de expresie crescute în XX comparativ cu șoarecii XY FGC, arătând că acest efect este determinat de sex. complement cromozomal mai degrabă decât hormonii gonadici (Figura 3). Se estimează că 3e6 la sută din genele cromozomului X la șoarece scapă de inactivare, iar aceleași gene plus altele (aproximativ 15 la sută din genele cromozomului X) scapă de inactivare la om [104e108]. Unele gene X evadate au gene partenere care au fost reținute pe cromozomul Y și evadarea de la inactivare poate ajuta la normalizarea expresiei acestor gene între celulele XX și XY. Cu toate acestea, multe mai multe gene ale cromozomului X scapă de inactivare decât au parteneri pe cromozomul Y [107]. Genele X escapee codifică proteine ​​care pot influența expresia genelor în linii mari, inclusiv enzimele care modifică histonele, proteinele de inițiere a translației și ARN helicaze, pentru a numi câteva. Există, de asemenea, diferențe între celulele XX și XY din cauza amprentarii părintelui originii. Imprimarea genomică este metilarea ADN-ului sau a histonelor ereditare la anumite regiuni ale cromozomilor care duce la tăcere transcripțională. Amprentele sunt stabilite în linia germinativă a mamei sau a tatălui și transmise descendenților astfel încât alela de la un singur părinte să fie exprimată în urmași. Celulele XX primesc un cromozom X atât de la tată, cât și de la mamă, în timp ce o celulă XY primește un X exclusiv de la mamă. Astfel, doar celulele XX suferă amprentarea cromozomului X patern, ceea ce poate duce la diferențe în expresia genelor în XX în comparație cu celulele XY. Pentru o discuție mai extinsă a acestor mecanisme, cititorul este trimis la recenzii recente excelente [47,71].

9. PERSPECTIVE DE VIITOR

Propunem că nu vom înțelege pe deplin multe aspecte ale metabolismului până când nu înțelegem diferențele de sex în metabolism. Aceasta include diferențele dintre femei și bărbați în ceea ce privește riscul și dezvoltarea obezității și în manifestarea morbidităților aferente. Identificarea acestor diferențe poate dezvălui modul în care un sex este protejat de bolile specifice în comparație cu celălalt și poate sugera noi posibilități de prevenire și tratament pentru ambele sexe. Abordările de cercetare care iau în considerare componentele efectelor de părtinire a sexului, inclusiv diferențele dictate de tipul de gonad și de complementul cromozomilor sexuali, vor oferi cea mai completă înțelegere. Studiul modelelor de șoareci cu combinații unice de cromozomi sexuali și a oamenilor cu variații ale cromozomilor sexuali care apar în mod natural au început deja să sugereze efectele importante ale cromozomilor sexuali asupra obezității, metabolismului lipidelor și inflamației. O înțelegere ulterioară va necesita o elucidare mai completă a diferențelor moleculare conferite de prezența complementelor cromozomilor XX sau XY. Recunoașterea actuală a sexului ca o variabilă biologică importantă care trebuie luată în considerare în cercetare [109e111] va oferi probabil o nouă (și binevenită) motivație pentru a împinge domeniul înainte.

Utilizați suplimentele alimentare Cistanche pentru a îmbunătăți în mod eficient funcția sexuală, faceți clic aici pentru a afla mai multe detalii

REFERINȚE

[1]Voskuhl, R., 2011. Diferențele de sex în bolile autoimune. Biologia diferențelor de sex 2(1):1.

[2]Klein, SL, Flanagan, KL, 2016. Diferențele de sex în răspunsurile imune. Nature Reviews Immunology 16(10):626e638.

[3]Jaillon, S., Berthenet, K., Garlanda, C., 2017. Dimorfismul sexual în imunitatea înnăscută. Recenzii clinice în alergie și imunologie.

[4]Aswat, KA, 2017. Disparități de gen în osteoporoză. Journal of Clinical Medicine Research 9(5):382e387.

[5]Laws, KR, Irvine, K., Gale, TM, 2018. Diferențele de sex în boala Alzheimer. Opinia curentă în psihiatrie 31(2):133e139.

[6]Rainville, JR, Tsyglakova, M., Hodes, GE, 2017. Descifrarea diferențelor de sex în sistemul imunitar și depresie. Frontiere în neuroendocrinologie.

[7]Werling, DM, Geschwind, DH, 2013. Diferențele de sex în tulburările din spectrul autismului. Opinia curentă în neurologie 26(2):146e153.

[8]Jurado-Coronel, JC, Cabezas, R., Ávila Rodríguez, MF, Echeverria, V., García- Segura, LM, Barreto, GE, 2017. Diferențele de sex în boala Parkinson: caracteristici privind simptomele clinice, tratament rezultat, hormoni sexuali și genetică. Frontiere în neuroendocrinologie.

[9]Li, R., Ma, X., Wang, G., Yang, J., Wang, C., 2016. De ce diferențe de sex în schizofrenie? Journal of Translational Neuroscience 1(1):37e42.

[10]Regitz-Zagrosek, V., 2012. Sex and gender differences in health. Rapoartele EMBO 13(7):596e603.

[11]Dobyns, W., 2006. Modelul de moștenire al trăsăturilor X-linked nu este dominant sau recesiv, doar X-linked. Acta Paediatrica 95(0):11e15.

[12]Shah, RR, Bird, AP, 2017. Mutații MeCP2: progres spre înțelegerea și tratarea sindromului Rett. Genome Medicine 9(1):17.

[13]Mauvais-Jarvis, F., Clegg, DJ, Hevener, AL, 2013. Rolul estrogenilor în controlul echilibrului energetic și al homeostaziei glucozei. Endocrine Reviews 34(3):309e338.

[14]Karastergiou, K., Smith, SR, Greenberg, AS, Fried, SK, 2012. Diferențele de sex în țesuturile adipoase umane și biologia formei de pere. Biologia diferențelor de sex 3(1):13.

[15]Karpe, F., Pinnick, KE, 2015. Biologia țesutului adipos al corpului superior și al corpului inferior se leagă de fenotipurile întregului corp. Nature Reviews Endocrinology 11(2): 90e100.

[16]Karastergiou, K., Fried, SK, 2017. Mecanismele celulare care conduc diferențele de sex în biologia țesutului adipos și forma corpului la oameni și modele de șoarece. Advances in Experimental Medicine and Biology 1043:29e51.

[17]Mundi, MS, Koutsari, C., Jensen, MD, 2014. Efectele creșterii disponibilității acizilor grași liberi asupra stocării de acizi grași în țesutul adipos la bărbați. Jurnalul de Endocrinologie Clinică și Metabolism 99(12): E2635eE2642.

[18]Link, JC, Reue, K., 2017. Baze genetice pentru diferențele de sex în obezitate și metabolismul lipidic. Revizuirea anuală a nutriției 37(1):225e245.

[19]Pulit, SL, Karaderi, T., Lindgren, CM, 2017. Sexual dimorphisms in genetic loci linked to body fat distribution. Rapoartele Bioscience 37(1).

[20]Bouchard, C., Pérusse, L., Leblanc, C., Tremblay, A., Thériault, G., 1988. Moștenirea cantității și distribuției grăsimii corporale umane. Jurnalul Internațional de Obezitate 12(3):205e215.