Funcția de legare temporală a CA1 dorsală este critică pentru formarea memoriei declarative

Contact: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Legarea temporală, procesul care permite asocierea dintre stimulii discontinui din memorie și organizarea relațională, un proces care permite flexibilitatea amintirilor declarative, sunt atât dependente de hipocamp, cât și declinul în vârstă. Cu toate acestea, modul în care aceste două procese sunt legate în sprijinirea formării memoriei declarative și modul în care sunt compromise în pierderea memoriei legate de vârstă rămân ipotetice. Aici identificăm o legătură cauzală între aceste două trăsături ale memoriei decorative. Legarea temporală este o condiție necesară pentru organizarea relațională a evenimentelor discontinue. Demonstrăm că formarea unei memorie relaționale este limitată de capacitatea de legare temporală, care depinde de activitatea dorsală (d)CA1 pe intervale de timp și se diminuează odată cu îmbătrânirea. În schimb, reprezentarea relațională are succes chiar și la persoanele în vârstă, când cererea de legare temporală este minimizată, arătând că memoria relațională/declarativă în sine nu este afectată în vârstă. Astfel, unirea intervalelor temporale prin activitatea dCA1 este un fundament critic al reprezentării relaționale, iar o deteriorare a acestui mecanism este responsabilă pentru afectarea memoriei asociată vârstei.

beneficiul produselor cistanche și cistanche: îmbunătățiți memoria și capacitatea de învățare

Capacitatea noastră de a forma amintiri declarative depinde de hipocamp, iar această capacitate se degradează odată cu vârsta (1). Pentru a identifica determinanții critici ai acestei pierderi de memorie asociate cu vârsta, am explorat relațiile dintre două funcții fundamentale ale hipocampului cunoscute a fi sensibile la vârstă.

În primul rând, hipocampul joacă un rol esențial în formarea unei „organizații relaționale” care leagă amintirile dobândite independent prin elemente comune și, în consecință, sprijină flexibilitatea cardinală a memoriei declarative, exemplificată prin capacitatea de a face inferențe din memorie(2) sau de a compara dobândite separat în -formarea pentru a ghida o decizie de alegere într-o situație nouă (3.4). Această capacitate este compromisă în timpul îmbătrânirii (5-9). Al doilea. așa cum sa sugerat cu trei decenii în urmă (9), hipocampul sprijină „legarea temporală”, prin care stimuli discreti pot fi asociați în memorie în ciuda separării lor temporale. Un rol critic al hipocampului în legarea temporală a fost demonstrat în sarcinile de condiționare „urme”, în care un scurt decalaj temporal separă stimulul condiționat (CS) și prezentările de stimul necondiționat (US) (10-13). Această funcție de legare temporală este perturbată în timpul îmbătrânirii (14). Astfel, organizarea relațională și legarea temporală sunt funcții binecunoscute ale hipocampului și sunt sensibile la îmbătrânire, dar potențialele legături între aceste funcții din memoria decorativă și declinul său legat de vârstă rămân ipotetice. Aici testăm ipoteza conform căreia întreruperea golurilor temporale susținute de hipocamp este o condiție necesară pentru organizarea relațională a amintirilor (15,16).

Pentru a dezvălui legătura dintre funcția hipocampului în legarea temporală și organizarea relațională și rolul lor critic în îmbătrânire. am combinat abordări comportamentale, imagistice celulare și abordări intervenționale direcționate spațial, urmând o strategie în doi pași. În primul rând, am folosit o procedură de condiționare a pistei pentru a identifica limita capacității de legare temporală la șoarecii tineri și bătrâni. și a demonstrat cu tods optogenetici că legarea temporală se bazează pe activitatea dorsală (d)CAl peste golurile temporale. Apoi, am demonstrat că legarea temporală dependentă de dCA1-este necesară pentru dezvoltarea unei organizări relaționale a amintirilor, iar pierderea acestei activități joacă un rol critic în declinul asociat îmbătrânirii memoriei relaționale. Pentru a examina dezvoltarea organizării relaționale, am folosit o sarcină de labirint radial în două faze la șoareci și analogul său virtual la om. Dovezile cumulate disociază performanța atunci când hipocampul este compromis între cele două faze ale sarcinii noastre. Șoareci tineri cu leziuni sau inactivare a hipocampului (3.4). ca și șoarecii bătrâni (5-7), în mod normal dobândesc asocieri de recompensă de brațe individuale prezentate succesiv în faza inițială a sarcinii noastre, dar nu reușesc să aleagă brațul recompensat atunci când ulterior sunt provocați să aleagă între o pereche de aceleași brațe în faza de testare. În mod similar, în cea de-a doua versiune a sarcinii noastre de labirint radial și analogul său virtual pentru oameni, șoareci în vârstă (6). ca oamenii în vârstă (17). poate învăța perechi individuale de brațe (cu un braț recompensat și un braț nerecompensat în fiecare pereche), dar nu reușește să aleagă brațul recompensat atunci când este prezentat într-o pereche recombinată de aceleași brațe în faza de testare. Pentru a interpreta disocierea, propunem că este necesară o organizare relațională a asociațiilor între experiențele individuale ale brațelor realizate în timpul fazei inițiale de învățare pentru exprimarea flexibilă a memoriei, așa cum este evaluată în faza de testare. În schimb, învățarea răspunsurilor adaptative la brațele sau perechile individuale s-ar baza pe asocieri simple stimul-recompensă sau stimul-răspuns dobândite prin repetare în faza inițială. Prin manipularea separării temporale dintre experiențele individuale ale brațului în faza inițială, am confirmat aici interpretarea noastră relațională și am constatat că formarea unei reprezentări relaționale necesară pentru expresia flexibilă a memoriei este restricționată de limitele legării temporale dependente de dCA1-.

cistanche

Rezultate

Activitatea celulelor dCA1 peste golurile temporale O condiție necesară pentru legarea temporală și o condiție suficientă pentru inversarea pierderii legate de îmbătrânire a capacității de legare temporală.

Toate experimentele au fost efectuate în conformitate cu Directiva europeană 2010-63-UE și cu aprobarea Comitetului pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de la Universitatea Bordeaux CCEA50 (numărul acordului A33-063-098: autorizație N gradul 5012035A-N gradul 1377). Șoarecii tineri și bătrâni au fost antrenați într-o procedură de condiționare a fricii cu urme (Fig. Metodele LA și SI). La șoarecii tineri, reținerea asocierii CS-US este limitată la intervale mai mici de 60-s și necesită activarea celulei. neuronii în timpul achiziției (Fig. 1 B și C). Achiziția condiționării tonului a fost comparabilă între toate condițiile de urme (cum a fost reținerea condiționării contextului Fig S14), dar a fost reținută numai cu intervale de urme mai mici de 60 s. Astfel, reținerea 24-h a asocierii ton-șoc a fost similară ca magnitudine în rândul grupurilor antrenate cu 0-.5- sau intervale de urme de 20 de secunde, dar a fost diminuată la șoarecii antrenați cu un {{16} }}s interval de urmărire și nul la șoarecii antrenați cu o urmă 60-s (Fig.1B, test de ton). În mod corespunzător, condiționarea cu un interval de urmă de mai puțin de 60 s a indus o activare specifică a neuronilor dCA1. În dCA1 (dar nu în alte zone studiate), nivelul Fos de postcondiționare a fost mai mare la șoarecii antrenați cu o urmă de 20-, în comparație cu cei antrenați fie cu un 0-, fie cu un 60- urmă (Fig.1B, Fos pentru dCAl și Fig. S1B, alte structuri). Astfel, activarea dCA1 este asociată cu combinația dintre cererea și succesul legării temporale, Dimpotrivă, inhibarea optogenetică a neuronilor dCA1 în timpul intervalului de urmărire blochează, altfel, reținerea cu succes a asocierii CS-US. La șoarecii care se mișcă liber, care exprimă ArchT inhibitor în celulele dCA1 și s-au implantat cronic cu fibre optice în acest subcâmp hipocampal, inhibarea tranzitorie a activității neuronale dCA1 a fost efectuată în timpul condiționării utilizând un interval de urme 20-s. Șoarecii Archi cu lumina aprinsă în fiecare interval de urmărire care au dobândit în mod normal condiționarea tonului de urmă de 20- (Fig SiC.Lefi) au fost afectați semnificativ în testul de reținere 24-h al asocierii ton-șoc, în comparație atât cu controalele GFP, cât și cu șoarecii ArchT care au fost supuși condiționării cu lumina aprinsă în perioade echivalente în afara intervalului de urmărire (Fig. 1C, test de ton). În schimb, condiționarea tonului dobândită în condiția de urmărire 0- nu a fost afectată de lumina aprinsă în perioada de ton 20- imediat premergătoare șocului (Fig, S1C). De asemenea, reținerea condiționării contextului a fost remarcabil de neafectată în toate condițiile de inactivare (Fig. 1C, testul contextului). În cele din urmă, experimente suplimentare au arătat că inhibarea subcâmpului dCA2/CA3 nu a reușit să producă nicio afectare (Fig. S1D), confirmând astfel că afacerea a fost zona critică implicată în afectarea legării temporale, chiar dacă contribuția marginală a celulelor CA1 suplimentare nu poate fi exclus. Astfel, activitatea neuronală dCA1 în timpul intervalului de urmărire este o condiție necesară pentru a acoperi decalajul temporal și a permite evenimentelor CS și US să fie legate împreună în memorie. În schimb, activitatea neuronală duală nu pare să fie necesară în mod critic pentru a lega indicii de mediu într-o reprezentare de memorie (relațională) a contextului. Deoarece indicii de mediu sunt contigue temporal, disocierea actuală dintre amintirile de urme și contextuale indică un rol selectiv al celulelor celulare în legarea temporală în memorie.

Activarea celulelor în timpul intervalului de urmărire ameliorează afectarea legată de vârstă în reținerea asocierii CS-US (Fig. 1D și E). Compararea șoarecilor normali tineri și bătrâni antrenați cu diferite intervale de urmărire a relevat o reducere legată de vârstă a capacității de legare temporală. Atât șoarecii tineri, cât și cei în vârstă au dobândit sarcina de condiționare cu succes și au afișat o reținere semnificativă a condiționării contextului (Fig. 1D, testul contextului și Fig. S1E). În schimb (fig. 1D, testul tonului), în timp ce șoarecii bătrâni dresați cu intervale de urme 0- sau 5- au prezentat o reținere semnificativă de 24-h a asocierii ton-șoc, cei antrenați cu un Intervalul de urmărire 20- nu a prezentat nicio reținere a asocierii CS-US. Astfel, nici capacitatea de a dobândi o asociere în timp, nici capacitatea de a forma amintiri asociative durabile (cum ar fi memoria contextuală) nu sunt modificate în general la șoarecii în vârstă. Îmbătrânirea are ca rezultat un deficit selectiv în reținerea pe termen lung a unei asocieri între evenimente separate de 20 s, corespunzătoare unei reduceri a capacității de legare temporală în comparație cu șoarecii tineri. Apoi am examinat dacă această afectare selectivă s-a datorat unei reduceri a activității neuronale dCAl care unește intervalul de urme. Astfel, am testat dacă activarea optogenetică a neuronilor dCAl în timpul intervalului de urmărire ar putea inversa afectarea legată de vârstă. La șoarecii bătrâni care exprimă activarea channelrhodopsin 2(ChR2) în neuronii dCA1, am comparat efectele activării „în urmă” și „fără urmă” și nicio activare a dCA1 (5 Hz, anii 40, de trei ori) efectuată în timpul condiționării utilizând o urmă de 40 de ani, cel mai lung interval de urmărire asociat cu reținerea cu succes la șoarecii tineri (Fig. 1B). Grupul antrenat cu activarea dCA1 în urmă a prezentat doar o reținere semnificativă a asocierii ton-șoc (Fig 1E). Astfel, menținerea activității neuronale dCA1, dar nu și dCA2/CA3 (Fig S1F) în timpul intervalului de urmărire dintre ton și șoc este suficientă pentru a restabili menținerea asocierii dintre aceste evenimente la animalele bătrâne. Luate împreună, aceste constatări dezvăluie că activitatea neuronală dCA1 care realizează o punte între intervalul de urmărire dintre CS și SUA este o condiție necesară pentru stocarea ulterioară a asocierii CS-US. La șoarecii tineri, activitatea dCA1 unește goluri temporale de până la 40 de secunde, permițând ca evenimentele separate CS și US să fie legate în memorie. Această capacitate de legare temporală a celulelor dCAl este compromisă la șoarecii în vârstă, ceea ce duce la incapacitatea de a forma amintiri asociative ale evenimentelor separate de mai mult de câteva secunde.

Legarea temporală susținută de dCA1 este esențială pentru dezvoltarea unei organizații a memoriei relaționale, iar lipsa activității susținute dCA1 în timpul perioadelor de legare temporală este cauza pierderii memoriei relaționale asociată cu vârsta la șoareci. Pentru a studia rolul legării temporale în formarea organizării relaționale care permite expresia flexibilă a memoriei, am folosit o sarcină de labirint radial în care șoarecii în vârstă și șoarecii cu leziuni sau hipofuncție hipocampului reușesc să învețe brațele individuale în faza de achiziție, dar nu reușesc. testul de flexibilitate ulterior(4-7). Se crede că acest deficit selectiv în exprimarea flexibilă a memoriei provine dintr-o afectare a organizării relaționale a brațelor labirintului și a asociațiilor de recompensă în memorie.

beneficiul cistanche: Îmbunătățește memoria și capacitatea de învățare

Capacitatea de legare temporală este un factor limitator în formarea amintirilor relaționale/flexibile.

Aici am manipulat separarea temporală dintre evenimentele individuale de învățare în timpul fazei de achiziție prin variarea intervalului intertrial (ITI) între diferite grupuri de șoareci tineri și bătrâni (Fig. 24). Creșterea ITI nu a interferat cu învățarea inițială, deoarece toate grupurile au învățat asociațiile individuale braț-recompensă la rate similare (Fig. S2A), dar performanța la testul de flexibilitate a variat în funcție de ITI și de vârstă (Fig. 2B). Astfel, șoarecii tineri au avut rezultate la fel de bine în sonda de flexibilitate atunci când evenimentele succesive au avut loc la o distanță de până la 20 de secunde în timpul achiziției. Cu ITI mai lungi în timpul învățării, performanța ulterioară a sondei a scăzut progresiv și a scăzut la un nivel de șansă când ITI era în anii 60. Șoarecii în vârstă au avut rezultate bune la testul de flexibilitate atunci când învățarea a avut loc cu un ITI de la 0- la 5-, dar performanța a scăzut dramatic atunci când învățarea a avut loc la ITI mai lungi (încă de la 20 de secunde). Aceste descoperiri arată că experiențele separate ale brațelor făcute în timpul învățării trebuie să fie legate între ele pentru a forma o memorie flexibilă. iar o astfel de organizare a memoriei relaționale este limitată de capacitatea de legare temporală a fiecărei ag. Astfel, descoperirile demonstrează că (i) expresia flexibilă a memoriei evaluată în sarcina noastră de labirint radial se bazează pe organizarea memoriei relaționale a experiențelor individuale ale brațului, așa cum am emis ipoteza. și ()legarea temporală este un determinant critic al organizării memoriei relaționale care stă la baza expresiei flexibile a memoriei. Astfel, flexibilitatea în sine nu este afectată la șoarecii în vârstă, deoarece performanța testului a fost normală atunci când învățarea inițială a avut loc la scurtul ITI. Această constatare demonstrează că memoria relațională/declarativă este normală în timpul îmbătrânirii, dar că reducerea capacității de legare temporală necesară relaționării evenimentelor discontinue din memorie este responsabilă pentru degradarea aparentă a memoriei relaționale/declarative care apare în îmbătrânire.

Fig. 1. În condiționarea urmelor de ton și frică, formarea memoriei pe termen lung a asocierii urme CS-US este limitată la intervale mai mici de 60- s între CS și US, susținută de activitatea celulei CA1 de-a lungul interval de urme și perturbate în îmbătrânire. (A) Protocol: șoarecii tineri (3- până la 4-luni) și în vârstă (21- până la 23-luni) au fost supuși la dobândirea condiționării: trei împerecheri ale unui ton (CS) și șoc electric ușor la picior (SUA) cu un interval de timp între cele două (urmă) fie 0, 5, 20, 40 sau 60 s în funcție de grup. Șoarecii tineri din grupurile 0-, 20- și 60- au fost pregătiți pentru imunocolorarea Fos. Șoarecii rămași au fost supuși testelor de reținere „ton” și „context” a doua zi după condiționare: procent de timp petrecut înghețând timp de 2 minute de expunere la ton (într-un context neutru) și, respectiv, la contextul de condiționare, în comparație cu îngheț la sută timp de 2 minute înainte de ton într-un context neutru (cf. Metode SI). (B) Comportament și imagistica Fos la șoarecii tineri. (B, Stânga) Test de ton: 24-retenția h a asocierii ton-șoc depinde de starea de urmărire în timpul condiționării {ANOVA în două direcții: urmă semnificativă x ton [măsuri repetate (rep.): fără ton vs. ton] interacțiune (F4,38=15.457; P < 0.0001);="" efectul="" de="" ton="" a="" fost="" semnificativ="" pentru="" toate="" condițiile="" de="" urme,="" cu="" excepția="" urmei="" 60-="" [rep.="" măsuri:="" p="">< 0.{{19{0}}01="" pentru="" 0-,="" 5-="" și="" urma="" 20-,="" p="">< 0,01="" pentru="" {{36="" }}s="" și="" p="0.201," nesemnificativ="" (ns)="" pentru="" 60-s="" trace]},="" care="" arată="" că="" legarea="" temporală="" de="" succes="" în="" memoria="" pe="" termen="" lung="" este="" limitată="" la="" mai="" puțin="" de="" {{41}="" }s="" stimuli="" îndepărtaţi.="" în="" schimb,="" nici="" achiziția="" condiționării,="" nici="" reținerea="" condiționării="" contextului="" nu="" au="" fost="" dependente="" de="" condiția="" de="" urmărire="" (cf.="" fig.="" s1a).="" n="8," 8,="" 8,="" 7="" și="" 12="" pentru="" grupul="" de="" urme="" 0-,="" 5-,="" 20-,="" 40-="" și="" 60-="" ,="" respectiv.="" (b,="" dreapta)="" ca1="" fos="" plus="" celulele="" măsurate="" după="" faza="" de="" condiționare="" sunt,="" de="" asemenea,="" dependente="" de="" condiția="" de="" urmărire="" [anova="" unidirecțională:="" efect="" semnificativ="" al="" grupului="" (f3,46="10.113;" p=""><0,0001); post="" hoc:="" p="0,0156," p="">< 0,0001="" și,="" respectiv,="" p="0,0031," pentru="" 0-,="" 20-="" și="" 60-="" vs.="" naiv;="" p="0.0102" și,="" respectiv,="" p="0.0299" pentru="" 0="" și="" 60="" s="" față="" de="" 20="" s;="" și="" p="0.6219," ns="" pentru="" 0="" față="" de="" 60="" s],="" arătând="" că="" condiționarea="" care="" duce="" la="" legarea="" temporală="" maximă="" (adică,="" cu="" o="" urmă="" 20-s)="" este="" asociată="" cu="" o="" activare="" specifică="" ca1="" (cf.="" fig.="" s1b).="" n="16," 11,="" 11="" și="" 12="" pentru="" grupul="" de="" urme="" naiv,="" 0-,="" 20-="" și,="" respectiv,="" 60-.="" (c)="" efectele="" de="" retenție="" ale="" inactivării="" optogenetice="" a="" ca1="" în="" timpul="" achiziționării="" condiționării="" urmelor="" 20-="" la="" șoarecii="" tineri.="" reținerea="" 24-h="" a="" condiționării="" urmelor="" de="" ton="" este="" alterată="" de="" inactivarea="" în="" urmă="" în="" comparație="" cu="" ambele="" condiții="" de="" control="" [interacțiune="" semnificativă="" a="" grupului="" x="" ton="" (f2,52="6.812;" p="0.0024)" ;="" interacțiune="" semnificativă="" pentru="" în="" urmărire="" vs.="" fără="" urmă="" (f1,29="9.622;" p="0.0043)" și="" față="" de="" gfp="" (f1,{40="12.951;" p="" {{107}="" }.0009),="" dar="" nu="" pentru="" out="" of="" track="" vs="" gfp="" (p="0.4538," ns)].="" în="" schimb,="" reținerea="" contextului="" evaluată="" prin="" înghețarea="" diferenței="" dintre="" contextul="" neutru="" și="" de="" condiționare="" este="" similară="" între="" grupuri="" [context="" grup="" x="" (măsuri="" rep.:="" neutru="" vs.="" condiționare):="" f2,52="2.278;" p="0.1126," ns]="" și="" inhibarea="" în="" urmă="" a="" ca2/ca3="" în="" loc="" de="" ca1="" nu="" are="" niciun="" efect="" asupra="" retenției="" de="" tonus="" (figurile="" s1d="" și="" s4,="" histologie).="" astfel,="" activitatea="" ca1="" de-a="" lungul="" intervalului="" de="" urmărire="" în="" timpul="" condiționării="" este="" o="" condiție="" necesară="" pentru="" legarea="" temporală="" cu="" succes="" a="" cs="" și="" us="" în="" memorie.="" n="18," n="13" și="" n="24" pentru="" în="" urmărire,="" în="" afara="" urmăririi="" și,="" respectiv,="" gfp.="" (d)="" reținerea="" condiționării="" la="" șoarecii="" bătrâni.="" reținerea="" condiționării="" tonului="" depinde="" de="" urmă,="" ceea="" ce="" indică="" faptul="" că="" memoria="" asocierii="" cs-us="" este="" reținută="" numai="" atunci="" când="" separarea="" temporală="" a="" cs="" și="" us="" a="" fost="" mai="" mică="" de="" 20="" s="" [interacțiune="" semnificativă="" urme="" x="" ton="" (f2,{{129}="" }.341;="" p="0.0102);" efectul="" de="" ton="" este="" semnificativ="" pentru="" condițiile="" de="" urmărire="" 0-="" și="" 5-="" (măsuri="" rep.:="" p="0,0034" și,="" respectiv,="" p="0,0024)," dar="" nu="" și="" pentru="" {{="" 139}}s="" trase="" (p="0.923," ns)].="" în="" schimb,="" reținerea="" contextului="" este="" în="" mare="" măsură="" similară="" între="" grupuri="" (urme="" x="" interacțiune="" context:="" f2,31="2.246;" p="0.1228," ns),="" la="" fel="" ca="" și="" achiziția="" condiționării="" (cf.="" fig.="" s1e).="" astfel,="" capacitatea="" de="" legare="" temporală="" este="" limitată="" la="" mai="" puțin="" de="" 20-="" lacunele="" la="" șoarecii="" bătrâni="" și="" este="" diminuată="" în="" comparație="" cu="" animalele="" tinere.="" n="12," 8="" și="" 14="" pentru="" grupul="" de="" urmărire="" 0-,="" 5-="" și,="" respectiv,="" 20-.="" (e)="" efectele="" de="" retenție="" ale="" activării="" optogenetice="" a="" ca1="" în="" timpul="" achiziționării="" condiționării="" urmelor="" 40-="" la="" șoarecii="" bătrâni.="" fără="" a="" afecta="" reținerea="" condiționării="" contextului,="" activarea="" în="" urmă="" (dar="" nu="" în="" afara="" urmei)="" permite="" reținerea="" condiționării="" tonului,="" care="" în="" mod="" normal="" nu="" este="" reținută="" la="" șoarecii="" bătrâni="" [interacțiune="" semnificativă="" grup="" x="" ton="" (f2,15="5" .17;="" p="0.0196);" efectul="" de="" ton="" este="" semnificativ="" pentru="" grupul="" în="" urmă="" (p="0.0002)," dar="" nu="" și="" în="" celelalte="" două="" grupuri="" (p="0.114," ns="" și="" p="0.335," ns="" ,="" respectiv,="" pentru="" fără="" urmă="" și="" fără="" lumină)].="" astfel,="" activitatea="" ca1="" (dar="" nu="" ca2/ca3;="" cf.="" fig.="" s1f)="" între="" golurile="" temporale="" este="" suficientă="" pentru="" a="" restabili="" defectul="" legat="" de="" vârstă="" al="" legării="" temporale="" în="" memorie.="" rețineți="" că="" deficitul="" legat="" de="" vârstă="" este="" asociat="" cu="" niveluri="" generale="" crescute="" de="" îngheț,="" sugerând="" o="" generalizare="" a="" fricii="" care="" a="" fost="" normalizată="" atât="" prin="" activarea="" în="" urmă,="" cât="" și="" în="" afara="" acesteia.="" n="8," 5="" și="" 5="" pentru="" grupurile="" în="" urmă,="" în="" afara="" urmăririi="" și,="" respectiv,="" fără="" lumină.="" *p=""><0,05; **p=""><0,01; ***p="">< 0,001.="" datele="" sunt="" prezentate="" ca="" medie="" ±="">

beneficiul produselor cistanche și cistanche: îmbunătățiți memoria și capacitatea de învățare

Regulile de legare temporală asupra activității dCA1 în timpul învățării Analizele activării Fos induse de învățarea asociațiilor individuale ale brațelor au evidențiat o creștere dependentă de ITI a activării dCA1, similară cu cea observată asociată cu condiționarea urmelor fricii. Astfel, s-a constatat că activarea CA1 legată de învățare depinde de o combinație de cerere și succes în legarea temporală (Fig. 2C). La șoarecii tineri, cererea puternică de legare temporală atunci când performanța sondei a avut succes (20-s ITI) a dus la niveluri ridicate de activare a Fos în dCA1. Cu toate acestea, a existat o activare Fos mai mică sau deloc în dCA1, fie când nu a existat nicio cerere pentru legarea temporală și performanța sondei a fost normală (0-s ITI), fie când intervalul dintre încercări a depășit capacitatea de legare temporală și performanța sondei a eșuat ({ {10}} ITI). Spre deosebire de animalele tinere, activitatea neuronală dCA1 nu a fost recrutată în 20-s ITI la șoarecii în vârstă, corespunzând performanței lor slabe la testarea sondei ulterioare după antrenamentul la acest ITI. În schimb, activarea Fos în striatul dorsomedial a fost mai mare la șoarecii mai în vârstă, independent de lungimea duratei ITI (Fig. S2B). În plus, activitatea neuronală în dCA1 este esențială pentru legarea temporală care sprijină expresia ulterioară a memoriei flexibile. În primul rând, infuziile locale de lidocaină anestezică au fost efectuate la șoareci tineri înainte de fiecare sesiune zilnică a fazei inițiale, dar nu înainte de sesiunea de test de flexibilitate. Am constatat că inactivarea dCA1 (vezi nivelurile reduse de Fos; Fig. S2C) în timpul întregii faze de achiziție a afectat expresia flexibilă a memoriei atunci când animalele au fost antrenate la 20- s, dar nu 0- sau 60- s. ITI (Fig. 2D), ducând la o scădere a capacității de legare temporală similară cu cea observată la șoarecii în vârstă. În al doilea rând, inhibarea optogenetică a CA1 în timpul ITI critic 20- în faza de achiziție a dus, de asemenea, la o deteriorare ulterioară a sondei de flexibilitate (Fig. 2E). Acest rezultat demonstrează o dependență de procesarea informațiilor dCA1 pentru a acoperi un decalaj temporal. În cele din urmă, un medicament colinergic a fost găsit pentru a salva performanța testului sondei la șoarecii în vârstă la doza care a recuperat concomitent activarea în dCA1 la ITI critic 20- (Fig. S2D).

Fig. 2. Legarea temporală susținută de CA1 este un determinant critic al formării memoriei declarative și al degradării sale asociate cu vârsta: modelul labirintului radial la șoareci. (A) Protocol: în faza de achiziție, grupuri independente de șoareci tineri (de la 3- la 4-luni) și în vârstă (de la 21- la 23-luni) au învățat valența de recompensă constantă a hranei ( plus )/fără hrană (−) a fiecărui braț prin sesiuni zilnice de 24 de prezentări succesive individuale ale brațelor, separate printr-un ITI de durată diferită între grupuri. Pentru analizele comportamentale, fiecare animal a fost antrenat până la atingerea criteriului de învățare și, după 24 de ore, a fost supus sondei de flexibilitate. În acest test, contingențele de recompensă dintre brațe au rămas neschimbate, dar brațele au fost acum prezentate pe perechi pentru a evalua expresia flexibilă a memoriei ca model de memorie declarativă. Pentru analizele lui Fo, grupuri de șoareci au fost pregătite după a treia sesiune de antrenament a fazei de achiziție (Metode SI). (B) Sondă de flexibilitate: performanța depinde de condiția ITI în care au fost codificate memoriile, într-o manieră specifică vârstei [vârsta x ITI (0-, 20- și 60- ITI) : F2,46=4.975; P=0.{0111; efect de vârstă: P=0.0001, P=0,3967, nesemnificativ (ns) și P=0,9 032, ns pentru 20-, 0- și, respectiv, 60- ITI]. Astfel, expresia flexibilă a memoriei se bazează pe capacitatea de a raporta vizitele individuale ale brațului în intervale de timp, capacitatea limitată la mai puțin de {{30}}s separarea între evenimente la șoarecii tineri [ITI (20-, {{ 32}} și efectul 60-s ITI): F2,17=5.045; P=0.019. Post-hoc: 20 s vs. 40 și 60 s, P < 0,05]="" și="" la="" intervale="" de="" numai="" 5-="" s="" la="" șoarecii="" în="" vârstă="" [efect="" iti="" (0,="" 5,="" 10="" și="" 20="" s):="" f3="" ,26="5.011;" p="0.0071." post="" hoc:="" 0="" s="" vs.="" 20="" s,="" 5="" s="" vs.="" 10="" si="" 20="" s:="" p="">< 0,05].="" n="7" la="" 10="" per="" grup.="" ***p="">< 0,001="" față="" de="" vârstă.="" (c)="" ca1="" fos="" plus="" celule="" la="" șoarecii="" tineri="" și="" bătrâni:="" antrenamentul="" în="" faza="" de="" achiziție="" a="" sarcinii="" de="" labirint="" radial="" produce="" un="" model="" de="" activare="" ca1="" fos="" dependent="" de="" iti,="" care="" seamănă="" cu="" cel="" indus="" de="" condiționarea="" fricii="" în="" urmă="" la="" șoarecii="" tineri,="" dar="" acest="" lucru="" activarea="" nu="" este="" observată="" la="" șoarecii="" în="" vârstă="" [vârsta="" x="" iti="" (0-,="" 20-="" și="" 60-s="" iti):="" f2,59="5,582;" p="0.006;" efect="" de="" vârstă:="" p="0.0002," p="0.2381," ns="" și="" p="0.885," ns="" pentru="" 20-,="" 0-="" și="" {{85="" }}s="" iti,="" respectiv].="" n="7" la="" 14="" per="" grup.="" (d)="" inactivarea="" tranzitorie="" a="" ca1="" prin="" infuzia="" locală="" de="" lidocaină="" în="" timpul="" fazei="" de="" achiziție="" scutește="" dobândirea="" valenței="" brațului="" individual,="" indiferent="" de="" condiția="" iti="" (cf.="" fig.="" s2c),="" dar="" produce="" o="" deteriorare="" ulterioară="" a="" performanței="" în="" sonda="" de="" flexibilitate="" din="" talpa="" {{="" 90}}s="" condiția="" iti="" în="" care="" are="" loc="" în="" mod="" normal="" legarea="" temporală="" a="" evenimentelor="" de="" învățare="" succesive="" [interacțiune="" semnificativă="" lidocaină="" x="" iti="" (f2,36="4.36;" p="0.0201);" efect="" lidocaină:="" p="">< 0,0001,="" p="0,4546" și="" p="0,6934" în="" starea="" iti="" 20-,="" 0-="" și,="" respectiv,="" 60-="" ],="" imitând="" astfel="" efectul="" de="" îmbătrânire.="" n="6" la="" 8="" per="" grup.="" (e)="" inactivarea="" optogenetică="" a="" ca1="" în="" timpul="" iti="" 20-="" între="" evenimentele="" din="" faza="" de="" achiziție="" produce,="" de="" asemenea,="" o="" deteriorare="" ulterioară="" a="" performanței="" sondei="" de="" flexibilitate.="" aici="" am="" folosit="" cea="" de-a="" doua="" versiune="" a="" designului="" nostru="" de="" labirint="" radial="" (metode="" si),="" folosită="" și="" la="" oameni="" (fig.="" 3).="" achiziția="" inițială="" a="" perechilor="" separate="" a="" fost="" scutită="" de="" inactivarea="" ca1="" în="" 20-s="" iti,="" dar="" performanța="" a="" fost="" semnificativ="" diminuată="" la="" testul="" „recombinat”="" de="" flexibilitate="" în="" grupul="" „laser="" pornit”="" în="" comparație="" cu="" martori="" [interacțiune="" semnificativă="" a="" sondei="" de="" achiziție="" de="" grup="" x="" (f1,14="5.502;" p="" {="0.034)]." astfel,="" ca1="" este="" necesar="" pentru="" a="" acoperi="" un="" decalaj="" temporal,="" iar="" această="" funcție="" de="" legare="" temporală="" este="" crucială="" pentru="" organizarea="" relațională="" care="" susține="" formarea="" memoriei="" flexibile/declarative.="" n="7" la="" 8="" per="" grup.="" *p=""><0,05; **p=""><0,01; ***p="">< 0,001.="" datele="" sunt="" prezentate="" ca="" medie="" ±="">

În total, descoperirile prezente arată că o angajare critică a dCA1 este o condiție necesară pentru a acoperi un gol temporal pentru a forma o organizare a memoriei relaționale și indică faptul că declinul legat de îmbătrânire a memoriei declarative rezultă dintr-o funcție dCA1 compromisă în legarea temporală.

Declinul asociat vârstei în memoria declarativă depinde și de legarea temporală la oameni. Pentru a testa validitatea concluziilor de mai sus cu privire la rolul legării temporale în formarea memoriei flexibile/declarative pentru senescența umană, participanții tineri și în vârstă selectați ca „normali din punct de vedere cognitiv” pentru vârsta lor (Metode SI) au fost supuși analogului virtual al radialului. -sarcină de labirint utilizată anterior la șoareci (Fig. 3A). Experimentele au fost aprobate de următoarele comitete de etică: CPP Aquitaine (Comité de Protection des Personnes), CCTIRS (Comité Consultatif sur le Traitement de l'Information en Matière de Recherche dans le Domaine de la Santé) și CNIL (Commission Nationale). de l'Informatique et des Libertés). Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți participanții înainte de orice procedură legată de studiu. Participanții au fost împărțiți în trei condiții de interval intertrial (0-, 20- sau 40-s ITI, potrivite pentru vârstă și performanță în alte teste cognitive; Fig. S3A și Tabelul S1). În timp ce toate grupurile de vârstă au învățat în mod normal perechile inițiale (Fig. 3B, stânga), numai cei antrenați cu un ITI scurt (0 sau 20 s) au putut efectua performanța testului de flexibilitate, precum și adulții mai tineri (Fig. 3B, Dreapta; replicare Fig. S3B și Tabelul S2). Astfel, ca și la șoarecii în vârstă, o reducere a legării temporale provoacă deteriorarea asociată vârstei în organizarea relațională, permițând exprimarea flexibilă a memoriei.

beneficiul produselor cistanche și cistanche: îmbunătățiți memoria și capacitatea de învățare

Discuţie

Descoperirile prezente la șoareci și oameni stabilesc o legătură cauzală între două funcții bine-cunoscute și sensibile la vârstă ale hipocampului: legarea temporală și organizarea relațională a amintirilor. Arătăm că (i) legarea temporală este o condiție necesară pentru legarea experiențelor separate prin intervale scurte de timp într-o reprezentare organizată care sprijină expresia flexibilă a memoriei, caracteristică memoriei declarative și () legarea temporală critică pentru performanță se bazează pe activitatea dCA1 în intervalele temporale. între experiențe. Studiul nostru validează astfel ipoteze importante stabilite printr-o istorie a cercetării privind funcția hipocampului în asociații în timp, formarea memoriei și îmbătrânirea cognitivă (9,12,15,18-23).

La nivel psihologic, abordările noastre paralele în condiționarea urmelor și învățarea labirintului radial demonstrează că capacitatea de legare temporală este un factor limitativ în formarea unei organizări relaționale asociate cu memoria declarativă. La șoarecii tineri și vârstnici, capacitatea de a relaționa experiențele discontinue ale brațelor individuale într-o memorie relațională a fost limitată la conectarea experiențelor în aceleași intervale ca și cea care susține o asociere CS-US în condiționarea urmelor. Astfel, în sarcina de labirint radial, amintirile pentru experiențele individuale s-au format prin expuneri repetate la fiecare braț individual, dar s-a format o organizare relațională numai atunci când separarea temporală a permis legarea temporală, o capacitate măsurată independent în testele noastre privind condiționarea urmelor. .

Descoperirile identifică reducerea asociată vârstei a capacității de legare temporală ca fiind cauza principală a tulburărilor de memorie. În plus, aceste rezultate susțin concluzia că capacitatea de a forma o organizare relațională în sine nu este afectată în îmbătrânirea normală, ci mai degrabă este afectată numai atunci când legarea temporală între experiențe este compromisă. Organizarea relațională pentru memoria spațială a fost intactă la șoareci și oameni în vârstă, atâta timp cât cererea de legare temporală a fost redusă la minimum de proximitatea temporală a experiențelor de învățare. Aceste constatări contestă opinia comună conform căreia îmbătrânirea produce deficiențe ale învățării și memoriei declarative (1,24) și spațiale (25,26) și sugerează posibilitatea ca aceste sarcini declarative sensibile la îmbătrânire să includă o cerere pentru amintiri obligatorii de-a lungul timpului.

Fig. 3. Scăderea asociată vârstei a memoriei flexibile/declarative depinde de legarea temporală la oameni: sarcina de labirint radial virtual. (A) Protocol: în faza de achiziție, tineri (18- până la 25-ani; n=43) și în vârstă (59- până la 75-ani ; n=40) participanții au învățat valența constantă de recompensă (plus , monedă virtuală)/fără recompensă (-) a fiecărui braț prin prezentări succesive de perechi invariante (1 braț plus , 1 braț-), separate printr-un ITI de 0, 20 sau 4{{40}} s, în funcție de grup, până la atingerea criteriului de învățare. În sonda de flexibilitate, contingențele de recompensă dintre brațe au rămas neschimbate, dar brațele au fost rearanjate în perechi noi pentru a evalua expresia flexibilă a memoriei. Participanții au fost comparați între condițiile ITI în funcție de vârsta și performanța lor la alte teste cognitive (Metode SI, Fig. S3A și Tabelul S1). (B) Rezultate: La achiziție, participanții în vârstă au avut nevoie de mai multă pregătire pentru a atinge criteriul de învățare, dar în cele din urmă au învățat sarcina, precum și tinerii participanți, indiferent de condiția ITI (Stânga Sus: vârsta finală de performanță, ITI și vârsta x ITI: toate P > 0.14, nesemnificativ (ns); stânga jos: încercări pentru a determina efectul de vârstă: F1,{{20}}.02, P=0 .0164; ITI și vârsta x ITI: P=0.0676, ns și P=0.0729, ns). În schimb, în ​​sonda de flexibilitate, a existat o afectare legată de vârstă, dependentă de condiția ITI în care a fost dobândită sarcina [Dreapta: vârsta de flexibilitate x ITI (F2,77=3.473, P=0 .036); efect semnificativ ITI la grupele de vârstă (F2,37=3.828, P=0.0308; post hoc 40 s vs. 0 și 20 s, P < 0,05),="" dar="" nu="" la="" tineri="" (p="" {{44="" }}.74,="" ns);="" efect="" semnificativ="" de="" vârstă="" pentru="" 40-="" (p="">< 0,0001),="" dar="" nu="" 0-="" sau="" 20-="" iti="" (toate="" p=""> 0,057, ns)]. Astfel, pierderea de flexibilitate legată de vârstă se datorează unei reduceri a capacității de legare temporală. n=10 la 18 per grup. ***P < 0,001.="" datele="" sunt="" prezentate="" ca="" medie="" ±="">

Rezultatele prezente nu numai că arată că legarea temporală este un determinant critic al formării memoriei declarative și al declinului acesteia legat de vârstă, dar oferă și o bază potențială pentru reconcilierea a două teorii contradictorii ale funcției hipocampice, cartografierea spațială și memoria declarativă. De obicei, aceste două funcții. au fost studiate la animale și, respectiv, la om, făcând dificilă compararea lor. Cu toate acestea, o caracteristică comună a mapării spațiale și a memoriei declarative este că ambele permit exprimarea flexibilă a amintirilor în situații de testare modificate. Prin urmare, observațiile prezente sugerează că legarea temporală joacă un rol critic atât în ​​maparea spațială, cât și în memoria declarativă, sprijinind capacitatea de a forma organizații de memorie relațională.

Care ar putea fi mecanismele de bază ale legării temporale în dCA1? Particularitatea stimulilor la distanță temporală este că aceștia nu pot fi asociați în memorie prin mecanismele hebbiane de plasticitate sinaptică, despre care se știe că susțin formarea de asocieri de lungă durată între stimulii care apar concomitent (27). Plasticitatea hebbiană este declanșată de coactivarea ansamblurilor neuronale care codifică fiecare stimul în timpul învățării. Pentru a depăși limitarea plasticității hebbiane pentru legarea evenimentelor separate în timp, prezența celulelor de timp în subcâmpul CAl (20) oferă un mecanism potențial prin care evenimentele distincte separate în timp pot fi legate împreună în memorie (20.22.23.28) . Și anume. S-a descoperit că celulele de timp se declanșează în momente succesive în timpul unui interval temporal gol între evenimentele cheie, astfel încât populația de celule a umplut colectiv decalajul temporal și a acoperit intervalele de timp dintre evenimente. Astfel de secvențe de celule de timp din CA1 în timpul intervalelor temporale ar induce plasticitatea Hebbian printre celulele activate succesiv și, în cele din urmă, ar putea susține astfel formarea unei asocieri între evenimentele separate temporal. Această ipoteză implică faptul că activitatea celulei CAl de-a lungul intervalelor de timp dintre evenimente trebuie să fie o condiție necesară pentru codificarea unei memorii asociative de lungă durată a acestor evenimente, așa cum arată studiile prezente folosind manipulări optogenetice. Astfel, descoperirile noastre sunt compatibile cu ipoteza celulei timpului, chiar dacă nu identifică în mod direct „celulele timpului” ca mecanism de bază. Într-adevăr, este surprinzător că menținerea unui subset de celule selectat aleatoriu prin activare artificială a fost suficientă pentru a restabili deficitul de memorie legat de vârstă. Cu toate acestea, este posibil ca stimularea artificială a câtorva celule din dCAl să conducă la activarea concomitentă a ansamblurilor mari prin activarea colaterală recurentă și, prin urmare, să inducă plasticitatea Hebbian în contactele sinaptice din cadrul ansamblurilor și cu celulele activate de evenimentul care are loc tocmai înainte și după interval. Prin urmare, stimularea optogenetică a câtorva celule dCAl ar putea permite să se realizeze o asociere pe tot intervalul la șoarecii în vârstă care nu au activarea (spontană) a celulelor temporale, care ar permite în mod natural procesul de legare temporală la animalele adulte tinere. Oricare ar fi cazul, constatările noastre sunt în concordanță cu observațiile privind pierderea legată de vârstă în excitabilitatea celulelor CAl (18,29, 30) ca o sursă potențială a reducerii capacității de legare temporală.

În concluzie, studiul nostru identifică întreruperea intervalelor temporale prin activitatea dCAl ca un determinant critic al unei organizări relaționale care susține flexibilitatea caracteristică expresiei memoriei declarative și arată că o deteriorare a mecanismului de legare temporală este cauza principală a memoriei declarative asociate vârstei. deficienta.

beneficiul produselor cistanche și cistanche: îmbunătățiți memoria și capacitatea de învățare

Referinţă

1 Leal SL, Yassa MA (2015) Îmbătrânirea neurocognitivă și hipocampul între specii. Trends Neurosci 38:800–812.

2. Bunsey M, Eichenbaum H (1996) Conservarea funcției de memorie a hipocampului la șobolani și oameni. Natura 379:255–257.

3. Etchamendy N, Desmedt A, Cortes-Torrea C, Marighetto A, Jaffard R (2003) Hippocampal lesions and discrimination performance of mice in the radial maze: Sparing or impairment depending on the representational requests of the task. Hipocampus 13:197–211.

4. Mingaud F, et al. (2007) Hipocampul joacă un rol critic în codificarea evenimentelor discontinue pentru expresia ulterioară a memoriei declarative la șoareci. Hipocampus 17:264–270.

5. Etchamendy N, şi colab. (2001) Atenuarea unui deficit de memorie relațională selectivă legat de vârstă la șoareci prin normalizarea indusă farmacologic a semnalizării retinoidului cerebral. J Neurosci 21:6423–6429.

6. Marighetto A, et al. (1999) Știind care și știind ce: Un potențial model de șoarece pentru declinul memoriei declarative umane legat de vârstă. Eur J Neurosci 11: 3312–3322.

7. Mingaud F, et al. (2008) Hiposemnalizarea retinoidului contribuie la declinul legat de îmbătrânire a funcției hipocampului în organizarea memoriei pe termen scurt/de lucru și la codificarea memoriei declarative pe termen lung la șoareci. J Neurosci 28:279–291.

8. Rapp PR, Kansky MT, Eichenbaum H (1996) Învățare și memorie pentru relațiile ierarhice la maimuță: Efectele îmbătrânirii. Behav Neurosci 110:887–897.

9. Rawlins JN, Tsaltas E (1983) Hipocampul, timpul și memoria de lucru. Behav Brain Res 10:233–262.

10. LaBar KS, Disterhoft JF (1998) Conditioning, awareness, and the hipocampus. Hipocampus 8:620–626.

11. Clark RE, Squire LR (1998) Condiționarea clasică și sistemele creierului: Rolul conștientizării. Știința 280:77–81.

12. Huerta PT, Sun LD, Wilson MA, Tonegawa S (2000) Formarea memoriei temporale necesită receptori NMDA în neuronii piramidali CA1. Neuron 25:473–480.

13. Solomon PR, Vander Schaaf ER, Thompson RF, Weisz DJ (1986) Hipocampus and trace conditioning of the classically conditioned nictitating membrane response. Behav Neurosci 100:729–744.

14. Disterhoft JF, Oh MM (2007) Modificări ale excitabilității neuronale intrinseci în timpul îmbătrânirii normale. Aging Cell 6:327–336.

15. Wallenstein GV, Eichenbaum H, Hasselmo ME (1998) Hipocampul ca asociator al evenimentelor discontinue. Trends Neurosci 21:317–323.

16. Staresina BP, Davachi L (2009) Mind the gap: Legarea experiențelor în spațiu și timp în hipocampul uman. Neuron 63:267–276.

17. Etchamendy N, Konishi K, Pike GB, Marighetto A, Bohbot VD (2012) Dovezi pentru un analog uman virtual al unei sarcini de memorie relațională a rozătoarelor: un studiu al îmbătrânirii și al fMRI la adulții tineri. Hipocampus 22:869–880.

18. Disterhoft JF, Wu WW, Ohno M (2004) Modificări biofizice ale neuronilor piramidali hipocampali în învățare, îmbătrânire și boala Alzheimer. Aging Res Rev 3: 383–406.

19. Hales JB, Brewer JB (2010) Activitatea în regiunile de memorie de lucru din hipocamp și neocortical prezice memoria asociativă de succes pentru evenimentele discontinue temporal. Neuropsychologia 48:3351–3359.

20. MacDonald CJ, Lepage KQ, Eden UT, Eichenbaum H (2011) „Celulele de timp” hipocampale fac puntea decalajului din memorie pentru evenimente discontinue. Neuron 71:737–749.

21. Kraus BJ, Robinson RJ, II, White JA, Eichenbaum H, Hasselmo ME (2013) Hippocampal"time cells": Time versus path integration. Neuron 78:1090–1101.

22. Eichenbaum H (2013) Memory on time. Trends Cogn Sci 17:81–88.

23. Kitamura T, Macdonald CJ, Tonegawa S (2015) Circuitele neuronale entorinal-hipocampale unesc evenimentele discontinue temporal. Învață Mem 22:438–443.

24. Grady CL, et al. (1995) Reduceri legate de vârstă în memoria recunoașterii umane din cauza codării afectate. Știința 269:218–221.

25. Burke SN, Barnes CA (2006) Plasticitatea neuronală în creierul îmbătrânit. Nat Rev Neurosci 7: 30–40.

26. Gallagher M, Rapp PR (1997) Utilizarea modelelor animale pentru a studia efectele îmbătrânirii asupra cogniției. Annu Rev Psychol 48:339–370.

27. Nabavi S, et al. (2014) Proiectarea unei memorie cu LTD și LTP. Nature 511:348–352.

28. Kitamura T, et al. (2014) Celulele insulare controlează memoria de asociere temporală. Science 343:896–901.

29. Kaczorowski CC, Disterhoft JF (2009) Deficitele de memorie sunt asociate cu capacitatea afectată de a modula excitabilitatea neuronală la șoarecii de vârstă mijlocie. Învață Mem 16: 362–366.

30. Murphy GG, Shah V, Hell JW, Silva AJ (2006) Investigarea declinului cognitiv legat de vârstă folosind șoareci ca sistem model: corelate neurofiziologice. Am J Geriatr Psychiatry 14:1012–1021?

31. Potier M, et al. (2016) Memoria temporală și îmbunătățirea acesteia de către estradiol necesită dinamica de suprafață a receptorilor hipocampali CA1 N-metil-D-aspartat. Biol Psychiatry 79:735–745.