Mecanismul molecular al SARS-CoV-2 care eludează imunitatea înnăscută antivirală a gazdei

Abstract

Sindromul respirator acut sever Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) recent identificat a dus la o urgență sanitară globală (COVID-19) din cauza răspândirii rapide și a mortalității ridicate. De la epidemia virală, au fost dezvăluite multe mecanisme patogene, iar vaccinurile legate de virus au fost dezvoltate și aplicate cu succes în practica clinică. Cu toate acestea, pandemia este încă în curs de dezvoltare, iar noi mutații încă apar. Patogenitatea virusului este strâns legată de starea imunitară a gazdei. Deoarece imunitatea înnăscută este prima apărare a organismului împotriva virușilor, înțelegerea efectului inhibitor al SARS-CoV-2 asupra imunității înnăscute este de mare importanță pentru determinarea țintei intervenției antivirale. Această recenzie rezumă mecanismul molecular prin care SARS-CoV-2 scapă de sistemul imunitar al gazdei, inclusiv suprimarea producției imune înnăscute și blocarea amorsării imune adaptive. Aici, pe de o parte, ne-am dedicat rezumării acțiunii combinate a celulelor imune înnăscute, a citokinelor și a chemokinelor pentru a ajusta rezultatul infecției cu SARS-CoV-2 și imunopatogeneza aferentă.

Pe de altă parte, ne-am concentrat asupra efectelor SARS-CoV-2 asupra imunității înnăscute, inclusiv creșterea aderenței virale, creșterea ratei de invazie a virusului, inhibarea transcripției și traducerea ARNm legat de imun, creșterea ARNm celular degradare și inhibarea transportului transmembranar al proteinelor. Această revizuire a mecanismului de bază ar trebui să ofere sprijin teoretic pentru dezvoltarea viitoarelor medicamente țintite moleculare împotriva SARS-CoV-2. Cu toate acestea, SARS-CoV-2 este un virus complet nou, iar înțelegerea de către oameni a acestuia este într-un proces de creștere rapidă și, de asemenea, sunt efectuate diverse studii noi. Deși ne străduim să facem recenzia noastră cât mai incluzivă posibil, este posibil să existe totuși incompletețe.

Cuvinte cheie:

SARS-CoV-2, COVID-19, imunitate antivirală înnăscută, mecanism molecular, PRR.

Introducere

O nouă boală coronavirus, COVID-19, a creat o pandemie globală în 2020, reprezentând o provocare enormă pentru sistemele de sănătate și comunitățile afectate. COVID-19 este cauzat de sindromul respirator acut sever-coronavirus-2 (SARS-CoV{-2) care se manifestă ca bronșită, pneumonie sau o boală respiratorie severă. Patogenitatea virusului este strâns legată de starea imunitară a gazdei. Imunitatea organismului, inclusiv imunitatea înnăscută și imunitatea specifică dobândită, este cheia rezistenței la invazia virusului. Imunitatea înnăscută este prima apărare a organismului împotriva virușilor și este, de asemenea, baza pentru imunitatea specifică a organismului [1].

Răspunsul imun în timpul infecției cu SARS-CoV-2 trece prin două faze principale: o fază de protecție bazată pe apărarea imună, în timp ce a doua este caracterizată de inflamație extinsă. Unii pacienți infectați cu SARS-CoV-2-se îmbolnăvesc grav deoarece virusul suprimă răspunsul imun al gazdei în prima etapă și produce o furtună inflamatorie în a doua. Deci, abordarea de bază în managementul tratamentului este de a stimula imunitatea în prima etapă și de a o suprima în a doua etapă. Această revizuire se concentrează în principal asupra modului în care SARS-CoV-2 inhibă imunitatea înnăscută a gazdei și întârzie apariția imunității adaptive în prima etapă după ce infectează gazda.

Aderența virală

Ca orice virus, ciclul de viață SARS-CoV-2 este împărțit în trei etape; intrare (atașare, fuziune, neacoperire), replicarea genomului (replicare și translație de proteine) și ieșire (asamblare, maturare și eliberare) [2]. Primul pas pentru ca un virus să invadeze o gazdă este adeziunea virală. Infecția virală se bazează pe intrarea în celule, folosind mecanisme gazdă pentru a replica copii ale virusului, pe care gazda le eliberează apoi. Intrarea virusurilor în celulele gazdă este mediată în principal de proteina S, care face ca virușii să se atașeze de receptorii celulei gazdă, promovează fuziunea dintre gazdă și membrana virală și permite intrarea cu succes a virusurilor în celulele gazdă [3, 4]. Mai mulți receptori sunt implicați în aderarea și invazia SARS-CoV-2 în corpul uman, iar enzima de conversie a angiotensinei 2 (ACE2) este un receptor recunoscut. Alte posibile situsuri de interacțiune, cum ar fi motivul arginină-glicină-aspartic (RGD) și DPP4, sunt de asemenea studiate pe larg. Pe lângă ACE2, infecția cu SARS-CoV-2 necesită zeci de factori gazdă, cum ar fi motivul arginină-glicină-aspartic (RGD) și DPP4, care sunt, de asemenea, studiati pe larg. SARSCoV-2 folosește endocitoza mediată de clatrină pentru a obține acces la celule este, de asemenea, un aspect cheie al infecțiozității virusului. Screeningurile CRISPR ale întregului genom au identificat că reglementatorii traficului de endocitare, cum ar fi SNX27 și retromer, sunt necesari pentru infecția cu SARS-CoV-2[5].

ACE2

ACE2 este recunoscut în prezent drept receptorul SARS-CoV-2, care joacă un rol important în adeziunea și invazia virusului. Structura cristalină tridimensională a domeniului de legare la receptorul de vârf al SARS-CoV-2 (RBD) complexat cu receptorul său, ACE2 uman, a fost de asemenea rezolvată [6]. ACE2 este exprimat în sistemul vascular al corpului, permițând accesul SARS-CoV-2 la mai multe sisteme de organe [7, 8]. Există două forme de ACE2, ACE2 cu membrană de lungime completă (mACE2) și o formă solubilă sACE2 [9]. Te mACE2 este locul receptor pentru proteina spike (S) a SARS-CoV-2 și poate provoca o creștere a AngII și activarea în continuare a axei AngII/AT1R, agravând inflamația. În ceea ce privește forma solubilă, studiile au arătat că un nivel crescut de sACE2 se corelează cu severitatea bolii, posibil datorită creșterii AngII [10, 11]. Există, de asemenea, studii care arată că nivelul crescut de sACE2 poate fi o dovadă a exprimării crescute a mACE2 și poate crește, de asemenea, activitatea ADAM17, crescând astfel susceptibilitatea SARS-CoV-2 [12]. Cu toate acestea, unii cercetători au sugerat că nivelurile crescute de sACE2 pot avea un efect protector, deoarece inhibă SARS-CoV-2 de la legarea de mACE [9]. Proteina S de pe anvelopa SARS-CoV-2 este compusă din subunități S1 și S2, iar interacțiunea proteină S1/receptor este un determinant cheie al infecției speciilor gazdă cu SARSCoV-2 [13].

Since ACE2 is widely expressed in human organ tissues, including nasal and oral mucosa, vascular system, and gastrointestinal tract (GI), this allows SARS-CoV-2 to infect the human body in various ways [14, 15]. The nasal epithelium is the main route of SARS-CoV-2 infection. Studies have shown that the expression of ACE2 in the nasal epithelium of older children (10–17 years old), adolescents (18–24 years old), and adults (>25 de ani) este mai mare decât cea a copiilor mici (4-9 ani), ceea ce poate fi unul dintre motivele pentru care copiii mici nu sunt sensibili la acest virus sau prezintă simptome relativ ușoare după infecție [16]. Deși expresia ACE2 în plămâni este foarte scăzută, majoritatea pacienților cu infecție SARS-CoV-2 prezintă detresă respiratorie. Se consideră că SARS-CoV-2 provoacă o serie de răspunsuri inflamatorii, cum ar fi eliberarea de interferoni, care îmbunătățește expresia ACE2 și astfel sporește infecția [17, 18].

RGD

Motivul omniprezent arginină-glicină-aspartic (RGD) este bine cunoscut pentru rolul său în atașarea și aderența celulară. Motivul RGD este secvența minimă de peptidă necesară pentru legarea proteinelor din familia integrinei, care sunt utilizate în mod obișnuit ca receptori de mulți virusuri umani [19]. Proteinele virale cu motive RGD promovează infecția prin legarea heterodimerilor de integrină, activând fosfatidilinozitol-3 kinaza (PI{-3 K) sau protein kinaza activată de mitogen (MAPK), facilitând astfel atașarea și infecția celulelor virusului [20] . Studiile au arătat că RGD poate juca un rol în aderarea și invazia SARS-CoV-2 [21, 22]. Motivul RGD poate lega integrinele într-o manieră paralelă sau secvenţială independentă de ACE{10}}, jucând un rol important în răspândirea rapidă a SARSCoV-2 [23]. Ionii de Ca2 plus vor spori legarea proteinei spike virale de celula gazdă, ceea ce va promova intrarea virusului în celulă pentru infecție, replicare și patogeneză [22].

Dipeptidil peptidaza 4 (DPP4)

DPP4, cunoscut și ca cluster de diferențiere 26 (CD26), este receptorul coronavirusului sindromului respirator din Orientul Mijlociu (MERS-CoV) și a fost recent propus ca o potențială țintă de medicament pentru COVID-19 [24]. Vankadari et al. a arătat că DPP4/CD26 uman ar putea interacționa cu domeniul S1 al glicoproteinei cu vârf SARS-Cov-2 [25]. Ei au descris un model complex de andocare între glicoproteina cu vârf SARS-CoV-2 și DPP4, arătând interfața mare dintre aceste proteine, care este foarte asemănătoare cu alte coronavirusuri care folosesc DPP4 ca receptor funcțional, cum ar fi CoVHKU4 și MERS- CoV, sugerând că, în plus față de ACE2, alte molecule de pe suprafața celulei pot influența aderența virală.

Endocitoza

Endocitoza a fost o modalitate comună prin care virusul pătrunde în celula gazdă și acest proces a fost un aspect cheie al infecțiozității virusului. În procesul de infecție cu SARS-CoV-2, a folosit proteina sa S pentru a interacționa cu suprafața celulei și, după implicarea cu membrana plasmatică, SARS-CoV-2 suferă endocitoză rapidă [26]. Bayati și colab. a constatat că prin ștergerea lanțului greu al clatrinei din celule, endocitoza mediată de clatrină a fost blocată și infecțiozitatea virală a fost redusă [26]. Aceste date au demonstrat că proteina spike SARS-CoV-2 este internalizată de endocitoza mediată de clatrină.

Pe lângă ACE2 menționat mai sus, multe alte molecule sunt implicate în mecanismul de endocitoză al SARSCOV-2. NRP1 a fost, de asemenea, raportat ca receptor SARS-CoV-2 și a jucat un rol important în mecanismele de endocitoză asociate CendR [27]. Datele anterioare au arătat că receptorii ACE2 erau calea principală prin care SARS-CoV-2 țintește plămânul și pătrunde în organism. Lanțul greu de miozină non-musculară IIA (MYH9) a fost identificat ca un coreceptor ACE2, s-ar putea colocaliza cu proteina S SARS-CoV-2 la membrană și ar putea îmbunătăți intrarea SARS-CoV-2 prin endocitoză [28 ]. Jia a descoperit că SNX27 a mediat calea de endocitoză a SARS-COV-2. SNX27 poate media endocitoza proteinei S, poate promova expresia acesteia la suprafață și poate îmbunătăți efectul de transfecție al pseudovirusului S [5]. Interacțiunea regiunilor Fc ale anticorpilor de pe suprafața virusului cu receptorii Fc ai celulelor țintă este cealaltă modalitate de endocitoză. În timp ce receptorii Fc exprimați au fost stimulați de endocitoza particulelor virale în celulă [29]. Mai presus de toate, soarta SARS-CoV-2 în celulă este determinată atât de tipul de receptor, cât și de calea de transport intracelular.

Suprimarea imunității înnăscute

După infecția virală, sistemul imunitar înnăscut al mamiferelor acționează rapid pentru a detecta și bloca infecția virală în toate etapele ciclului de viață viral. Imunitatea înnăscută umană joacă un rol cheie în menținerea sănătății prin protejarea acesteia de coronavirus. Nivelul său este considerat o soluție alternativă înainte de a introduce medicamente și vaccinuri eficiente [30]. Shi şi colab. a propus două faze în timpul răspunsurilor imune induse de infecția cu SARS-CoV-2 [31]. Prima fază de protecție bazată pe apărarea imună a infecției cu SARSCoV-2, strâns asociată cu răspunsurile imune înnăscute, este foarte importantă. Pornind de la dovezile că celulele imune înnăscute și citokinele proinflamatorii au fost principalii actori ai răspunsului imun înnăscut, esențiali pentru rezultatul eventual al infecției cu COVID-19. Celulele imune înnăscute ar putea recunoaște virusul și ar putea declanșa un răspuns local înnăscut la eliminarea virală.

Celulele dendritice, macrofagele, neutrofilele și celulele NK sunt prima linie de apărare care inițiază un răspuns imun și îi afectează tipul și intensitatea. Frecvența monocitelor, macrofagelor și neutrofilelor a fost mai mare în grupele de infecție cu SARS-CoV-2 BALF. Comparativ cu cazurile ușoare, procentul de macrofage și neutrofile a fost mai mare, iar celulele mDC, pDC, T și NK au fost mai mici la pacienții severi [32]. Inhibarea SARS asupra celulelor imune înnăscute este prezentată în principal în următoarele aspecte.

NKG2A și apoptoza celulelor NK

Studiile au confirmat că celulele limfoide înnăscute (ILC) au fost mai scăzute la pacienții adulți cu COVID-19, în special în cazurile severe, iar abundența ILC a fost invers proporțională cu probabilitatea și durata spitalizării și cu severitatea inflamației [33, 34] . Cao și colab. a demonstrat că numărul total de celule NK a scăzut semnificativ în cazurile severe de COVID-19 în comparație cu cele negrave [35]. Membrul A al grupului 2 CD94/NK (NKG2A) este un receptor inhibitor heterodimeric exprimat de celulele NK [36]. Se poate lega de molecule HLA non-clasice de clasă I (HLA-E) și inhibă toxicitatea celulelor NK și secreția de citokine prin două molecule inhibitoare ale receptorului imun inhibitor de tirozină [37]. Studiile au arătat o expresie ridicată a NKG2A la pacienții cu COVID-19. Supreglarea NKG2A a fost asociată cu epuizarea celulelor NK în stadiul incipient al infecției cu SARSCoV-2 și, prin urmare, a fost asociată cu progresia severă a bolii [38]. Proteina Spike Co-cultivată Bortolotti a transfectat celulele epiteliale pulmonare cu celule NK și a constatat că expresia proteinei Spike-1 SARS-CoV-2 (SP1) în celulele epiteliale pulmonare a condus la o degranulare redusă a celulelor NK.

Între timp, atunci când SP1 este exprimat în celulele epiteliale pulmonare, reglarea receptorului de inhibiție a celulelor NK NKG2A/CD94 este crescută. Se sugerează că SP1 este exprimat în celulele epiteliale pulmonare după infecția cu SARS-CoV-2 și afectează celulele NK prin interacțiunea HLA-E/NKG2A. Depleția celulelor NK poate fi implicată în patogenia imună a infecției SARS-CoV-2 [39]. NKG2A a fost studiat pe scară largă în cancer. Blocarea NKG2A în cancer poate restabili funcția NK, reglând astfel creșterea tumorii. Cu toate acestea, SARS-CoV-2 reglează în sus nivelul NKG2A în celulele NK, ceea ce duce la eșecul răspunsului imun împotriva agenților patogeni virali, anulând astfel răspunsul imun înnăscut al gazdei [40]. Prin urmare, este de așteptat ca utilizarea inhibitorilor NKG2A să restabilească funcția imunitară înnăscută a organismului în COVID-19, obținând astfel efecte terapeutice.

ORF8 și evaziunea imună

SARS-CoV-2 cadrul deschis de citire 8 (ORF8) a fost una dintre proteinele cu cea mai rapidă evoluție beta coronavirus. Avea o genă hipervariabilă care ar putea facilita adaptarea virusului la gazda umană [41]. Structura, funcția și variația secvenței ORF8 pot fi esențiale pentru SARS-CoV-2 ca agent patogen uman mortal. Tomas G și colegii săi au descoperit că SARS-CoV-2 ORF8 are o structură cristalină specială, printr-un dimer covalent legat de disulfură și o interfață necovalentă separată de ansambluri unice la scară largă, ceea ce poate face din ORF8 o proteină accesorie în evoluție rapidă, care mediază unic. suprimarea imună și activitățile de evaziune [42]. SARSCOV-2 ORF8 poate media evaziunea imună prin reglarea în jos a MHC-Ι [43]. Studiul a arătat că proteina ORF8 a avut funcția de a afecta sistemul de prezentare a antigenului și în celulele care exprimă ORF8-, moleculele MHC-I sunt țintite selectiv pentru degradarea lizozomală. Astfel, celulele T citotoxice nu sunt capabile să curețe complet celulele infectate cu SARS-COV-2.

În Singapore, cercetătorii au descoperit o variantă SARS-COV-2 cu 382 de fragmente de nucleotide lipsă din fragmentul genei ORF8 (∆382) și că pacienții cu varianta aveau în general o boală ușoară și necesitau mai puțină terapie cu oxigen decât cei infectați cu virus de tip sălbatic, sugerând că ORF8 a jucat un rol important în patogenitatea SARSCOV-2 [44]. ORF8 este o proteină secretată, pe care anticorpii ar putea-o trata ca marker principal al infecțiilor cu SARS-CoV-2 [45]. Inhibarea căii de semnalizare antivirale a fost o modalitate importantă de a scăpa de imunitatea înnăscută a gazdei. ORF8 a fost testată ca proteină virală majoră care a arătat o inhibare puternică asupra interferonului de tip I (IFN-) și a promotorului care răspunde la NF-kB [45]. ORF8, de asemenea, prin semnalizarea IFN-I a afectat imunitatea intracelulară și prin intermediul protein kinazelor activate de mitogen (MAPK) a afectat căile de creștere [46].

Numărul redus și funcționarea afectată a DC

Când au fost infectate cu SARS-CoV-2, DC au fost semnificativ reduse cu funcția afectată, iar raporturile DC convenționale (cDC) și DC plasmocitoide (pDC) au fost crescute în rândul pacienților cu severitate acută, ceea ce ar putea explica reducerea producției de interferon. și scăderea precoce a imunității înnăscute împotriva infecției SARSCoV-2 [47]. În plus, în comparație cu donatorii sănătoși, CD80, CD86, CCR7 și HLA-DR au fost induse în mod semnificativ în pDC, cDC1 și cDC2, ceea ce implică faptul că maturarea DC a fost influențată de infecția cu SARSCoV-2 [47]. Zhou şi colab. a demonstrat că funcționalitatea DC-19 derivate de la pacient ar induce proliferarea celulelor T alogene CD4 și CD8 prin teste in vitro. Astfel, chiar dacă la pacienții cu infecție SARS-CoV-2 au fost detectați anticorpi neutralizanți abundenți împotriva RBD și NP, răspunsul celulelor T a fost întârziat remarcabil din cauza numărului redus și a funcției afectate a DC [47]. În comparație cu cazurile sănătoase, expresia IFN-, produsă în principal de pDC, a fost subminată la pacienții infectați cu SARS-CoV-2-[48]. Un alt studiu a analizat probele de sânge periferic de la pacienții infectați cu SARS-CoV-2 și a constatat că CDC-urile au fost epuizate semnificativ la cei diagnosticați cu sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS) [49].

Un studiu anterior a constatat că celulele prezentatoare de antigen (APC) infectate cu MERS-CoV duc la o lipsă de semnale DC, ducând la ineficiența răspunsului celulelor T la virus și la promovarea celulelor NK implicate în apoptoză [50]. S-a demonstrat că MERS-CoV infectează MoDC-urile, inducând rapid niveluri ridicate de expresie ale IFN-, IP-10, IL-12 și RANTES. Recent, studiile au arătat că infecția SARS-CoV-2 a reglat în jos expresia ACE2 în moDCs [51]. Investigațiile au descoperit, de asemenea, că MoDC-urile erau permisive pentru infecția cu SARS-CoV-2 și exprimarea proteinelor, dar nu au sprijinit replicarea productivă a virusului. Ei au demonstrat că SARS-CoV-2 a atenuat răspunsul imun în moDCs prin fosforilarea STAT1 antagonizată. Ulterior, Parker și colegii au descris repertoriul de peptide legate de antigenul leucocitar uman clasa II, prezentate de diferite celule dendritice derivate din monocite HLA-DR pulsate cu proteina spike SARS-CoV-2, sperând să înțeleagă și să obțină răspunsuri imune protectoare la SARS-CoV-2 [52]. Pe baza acestor studii, DC au fost considerate ca având un rol critic în dezvăluirea modului în care gazda se apără împotriva invaziei SARS-CoV-2. Recent, Han et al. a propus că abordarea terapeutică bazată pe celule dendritice poate fi o strategie potențială pentru infecția cu SARS-CoV-2 [53].

Inflamația excesivă a macrofagelor și neutrofilelor

Macrofagele și neutrofilele ar putea acționa ca celule imune proinflamatorii, contribuind la o inflamație excesivă care are ca rezultat manifestări sistemice și disfuncții multi-organice, în special la pacienții cu COVID-19 severe, cu simptome severe. Toor şi colab. a identificat, de asemenea, că hiperactivarea macrofagelor și neutrofilelor a dus la ARDS și chiar la moartea ulterioară în cazurile de COVID-19 și prin plasticitatea macrofagelor temperate a ajutat la controlul și gestionarea infecției cu SARS-CoV-2 [54]. Macrofagele produc citokine pro-inflamatorii după detectarea unei game largi de modele moleculare asociate patogenului (PAMP) folosind receptori de recunoaștere a modelelor, cum ar fi receptorii toll-like (TLR). Shirato K a raportat că subunitatea SARS-CoV-2 proteinei spike S1 induce puternic producția de IL{-6 și IL{{-1 în macrofagele murine și umane prin activarea semnalizării TLR4 prin N-terminalul c-Jun kinaza (JNK) și translocarea nucleară a căii factorului nuclear-kB (NF-kB) y[55]. Căile P44/42 MAPK și Akt eliberează factori proinflamatori în macrofage [56]. Infecția cu SARS-CoV-2 prin CD147 a inițiat calea JAK-STAT, inducând în continuare expresia ciclofilinei A (CyPA); CyPA s-a legat reciproc de CD147 și a declanșat calea MAPK.

În consecință, calea MAPK a reglat expresia citokinelor și chemokinelor, ceea ce a promovat dezvoltarea furtunilor de citokine [57]. Torne şi colab. a descoperit că activarea senzorilor de ARN citoplasmatic RIG-I și MDA5 declanșează un răspuns imun înnăscut robust atunci când SARS-CoV-2 invadează. Mediatorii inflamatori produși în timpul infecției cu celulele epiteliale pot stimula macrofagele umane primare pentru a îmbunătăți producția de citokine și a conduce activarea celulară [58]. Neutrofilele pacienților cu COVID-19 au acționat ca un factor de hiperinflație folosind secreția crescută de citokine și degranularea celulară [59]. S-a observat, de asemenea, că HLA-DR a fost afectat la suprafața neutrofilelor infectate cu SARS-CoV-2 și că expresia PD-L1 a crescut, ceea ce duce la o scădere a capacității de prezentare a Ag. Cu toate acestea, a fost observată și o reducere a prezentării Ag la monocite, iar alterarea fenotipului monocitelor a fost prezentată în diferite stadii de boală la pacienții cu COVID-19 [60, 61].

Inhibă producția de interferon

În sistemul imunitar înnăscut, celulele gazdă deschid rapid cascade multiple de semnale prin recunoașterea modelelor moleculare legate de patogen (PAMP), ducând la inducerea transcripțională a interferonilor de tip I și III (IFN) [62, 63]. Bastard și colab. şi Zhang şi colab. a demonstrat că semnalizarea IFN a fost importantă în apărarea împotriva SARS-CoV-2. Ei au observat, de asemenea, că limitarea căii de semnalizare a IFN duce la COVID sever-19 [64, 65]. Chen şi colab. a raportat că producția scăzută de IFN- a fost asociată cu cazuri severe de COVID-19 [66]. În plus, în modelul stabilit de șoareci cu infecție cu SARS-Cov-2, IFN-ul de tip I, de tip II și de tip III nu părea să fie reglat în sus. În timp ce semnalizarea IFN de tip I este necesară pentru a recruta celule proinflamatorii în plămâni și exprimarea ISG, nu pentru clearance-ul viral. Deci, aceste rezultate indică faptul că interferonul de tip I nu poate inhiba replicarea virusului SARS-CoV-2, dar poate conduce la reacții patologice importante [67]. Recent, s-a raportat că căile de semnalizare MDA5 care induc răspunsul IFN guvernează răspunsul imun înnăscut la SARS-CoV-2 în celulele epiteliale pulmonare [68].

Explorând în continuare mecanismele de reglementare ale semnalizării căii IFN care stau la baza infecției cu SARS-CoV-2, STAT indus de JAK-1/{2-care transduce semnale în aval de receptorul IFN, inclusiv STAT1, a fost semnificativ elevat. Interesant este că inhibitorul Janus kinazei (JAKi) Ruxolitinib ar putea neutraliza activarea complementului mediată de SARS-CoV2, indicând faptul că calea IFN este asociată cu severitatea pacienților cu COVID-19 [70]. În mod colectiv, calea IFN împiedicată este principalul mecanism al patogenității ridicate a SARS-CoV-2.

Anterior, cercetătorii au observat că furtuna de citokine a existat în cazurile severe de SARS-CoV sau MERS-CoV [71]. Recent, Wang et al. a confirmat că furtuna de citokine a apărut și la pacienții severi infectați cu SARSCoV-2 [72]. Celulele imune precum celulele NK, macrofagele, DC, neutrofilele, monocitele și celulele rezidente în țesuturi, ca celule epiteliale și endoteliale, contribuie la furtuna de citokine SARSCoV-2. Citokine și chemokine proinfamatoare ridicate, cum ar fi IL-1, IL-2, IL-6, IL{-7, IL{-10, TNF-, IFN- , G-CSF, CCL2, CXCL10 au fost detectate la pacienții cu COVID-19. Astfel, suprasecreția de citokine proinflamatorii de către infecția cu SARS-CoV-2 duce la rezultate severe.

Aceste descoperiri au indicat că celulele imune oferă informații esențiale asupra recunoașterii imune înnăscute și a răspunsului de semnalizare la SARS-CoV-2. Una peste alta, aceste descoperiri oferă informații critice asupra recunoașterii imune înnăscute și a bazei moleculare a răspunsului de semnalizare la SARS-CoV-2. Prin urmare, imunitatea înnăscută este esențială pentru controlul timpuriu al infecției. În plus, ar trebui să înțelegem în continuare mecanismul molecular al unor proteine ​​virale care inhibă imunitatea.

SARS-CoV-2 codifică o gamă largă de proteine ​​structurale virale și proteine ​​nestructurale (NSP) cu roluri funcționale diverse în replicarea și ambalarea virală care afectează calea de semnalizare a IFN și, la rândul lor, afectează antiviralul mediat de IFN. răspunsuri [4]. Cele mai importante proteine ​​sunt NSP1, NSP8, NSP9 și NSP16, care joacă un rol important în inhibarea transcripției gazdei, translației și transportului proteinelor.

Proteine ​​nestructurale1 (NSP1)

Nsp1 este codificat la extremitățile 5′ ale ORF1a și este prima proteină coronaviră produsă în celulele infectate. Studiile anterioare au arătat că Nsp1 joacă un rol esențial în suprimarea translației gazdei pe SARS-CoV-1 și în inducerea clivajului și a degradarii ARNm [73], ceea ce duce la inhibarea răspunsurilor imune înnăscute intrinseci celulelor, cum ar fi întreruperea semnalizării interferonului [74– 77]. Jiang şi colab. [78] a verificat toate proteinele virale ale SARS-CoV-2 pentru interacțiunile proteină-proteină printr-un sistem cu doi hibride de mamifere. Ei au descoperit că Nsp1 al SARS-CoV-2 are cei mai mulți parteneri care interacționează dintre toate proteinele virale și funcționează probabil ca un hub pentru proteinele virale. Mecanismul prin care SARS-CoV-2 Nsp1 inhibă traducerea a rămas prost înțeles până de curând. Schubert și colab. [65] și Toms și colab. [68] a oferit informații despre modul în care Nsp1 se leagă de subunitatea 40S a ribozomului și blochează canalul de intrare ARNm.

Folosind microscopia crio-electronică, cele două studii evidențiază zone de interacțiune dintre Nsp1 și ribozom și arată 5′UTR al transcriptului viral. SARS-CoV-2 Nsp1 provoacă inhibarea translației prin ocluzarea sterică a regiunii de intrare a canalului ARNm în subunitățile libere 40S, complexul de pre-inițiere 43S și în ribozomii 80S goali, netranslatori [79]. Mendez şi colab. [80] a descoperit că regiunile centrale ale nsp1 nu participă la andocarea în canalul de intrare ARNm 40S, totuși stabilizează asocierea acestuia cu ribozomul și ARNm, sporind restricția expresiei genei gazdă și permițând ARNm care conține SARS-CoV-2 secvență de lider pentru a scăpa de represiunea translațională. Cea mai recentă literatură arată că producția de traducere a reporterilor care conțin regiuni virale 5′untranslated (UTR) de lungime completă este îmbunătățită semnificativ, ceea ce ar putea explica modul în care Nsp1 inhibă translația globală, traducând în același timp cantități suficiente de ARNm virale [79]. Cu toate acestea, s-ar părea că efectul Nsp1 este limitat la inhibarea translațională cu un efect direct mic, sau chiar deloc, asupra transcripției genei răspunsului imun și stabilității ARNm [81].

Proteina nestructurală 8 (NSP 8) și proteina nestructurală 9 (NSP 9)

În timpul infecției celulelor umane, SARS-CoV-2 NSP 8 și NSP 9 s-au dovedit a fi esențiale pentru replicare prin legarea particulei de recunoaștere a semnalului (SRP) și perturbarea traficului de proteine ​​[82, 83]. SRP este un complex conservat universal care se leagă de ribozomul 80S și acționează pentru a scana co-translațional peptida în curs de dezvoltare pentru a identifica peptidele semnal hidrofobe prezente în proteinele membranare integrale și proteinele secretate de membrana plasmatică [84]. NSP8 și NSP9 s-au observat că s-ar putea lega de ARN-ul 7SL din particula de recunoaștere a semnalului și ar putea interfera cu traficul de proteine ​​către membrana celulară la infecție [85]. În concordanță cu aceasta, studiul arată că NSP8 și NSP9 se localizează pe scară largă în citoplasmă atunci când sunt exprimate în celule umane sau în cazul infecției cu SARS-CoV-2 [83, 86]. Întreruperea SRP duce la o reducere globală a nivelurilor de puromicină în membrana celulară și suprimă integrarea proteinelor în membrana celulară în celulele infectate cu SARS-CoV-2.

În plus, prin antagonizarea traficului cu membrane, SARS-CoV-2 poate împiedica prezentarea antigenelor virale pe MHC și poate permite celulelor infectate să scape de recunoașterea și eliminarea celulelor T. În acest fel, interferența cu aceste procese celulare esențiale ar putea ajuta și mai mult SARSCoV-2 să evite răspunsul imun al gazdei. În același timp, studiul arată că suprimarea virală mediată de NSP8/9-SRP ar acționa pentru a suprima răspunsul IFN la infecție [83].

Proteine ​​nestructurale16 (NSP 16)

Nsp16, o 2′-O-metiltransferaza (2′-O-MTază), face parte din complexul de replicare-transcripție și joacă un rol esențial în traducerea ARNm, replicarea virusului și evadarea sistemului de răspuns înnăscut al celulei gazdă [87– 89]. Nsp16 realizează acest lucru prin imitarea omologului său uman, CMTr1, care metilează ARNm pentru a spori eficiența traducerii și a se distinge de ceilalți pentru a scăpa de suprimarea mediată de IFIT [90]. NSP16 se leagă la secvența de recunoaștere a locului de îmbinare 5′ a lui U1 și la locul de recunoaștere a punctului de ramificare a lui U2. În concordanță cu U1/U2, Banerjee și colab. a observat că NSP16 se localizează în nucleu la infecția cu SARS-CoV-2 în celulele umane și perturbă splicing-ul global de ARNm în celulele umane infectate cu SARS-CoV-2-, iar inhibarea splicing-ului ARNm suprimă răspunsul interferonului gazdei la infecția virală. [83]. Mai multe studii au arătat că Nsp16 facilitează transferul unei grupări metil de la cofactorul său S-adenosilmetionină (SAM) la hidroxilul 2′ al zahărului riboză al ARNm viral [91]. Această metilare îmbunătățește eficiența translației și camuflează ARNm, astfel încât să nu fie recunoscut de receptorii de recunoaștere a patogenilor intracelulari, cum ar fi IFIT și RIG-I [90, 92]. Datorită rolului său important în replicarea SARS-CoV-2, NSP16 este una dintre țintele extrem de viabile pentru descoperirea medicamentelor [93].

Cu excepția NSP 1, NSP 8, NSP 9 și NSP 16 (Fig. 1), alte tipuri de NSP joacă un rol important în imunitatea și inflamația organismului. Recent, Xu și colab. [94] a descoperit că NSP12 ar putea promova activarea RIPK1 și poate duce la un răspuns inflamator sistemic, cunoscut sub numele de furtuna de citokine, care poate duce la moarte. Varianta NSP12 323L care poartă o substituție a aminoacizilor Pro323Leu în NSP12 a arătat o capacitate crescută de a activa RIPK1, sugerând că inhibarea NSP12 poate oferi o opțiune terapeutică pentru tratamentul COVID-19. Russo et al. a dezvăluit că macrodomeniul NSP3 inversează ribozilarea ADP dependentă de PARP9/DTX3L indusă de semnalizarea interferonului pentru a contracara răspunsul imun înnăscut al gazdei [95].

Inhibarea amorsării imune adaptive

La pacienții cu COVID-19, au existat dovezi ale unei corelații inverse între abundența celulelor T și severitatea bolii. DiPiazza şi colab. au observat raporturi mai mari de celule T CD8 plus/CD4 plus în cazurile ușoare, în timp ce tendința opusă a fost găsită în cazurile severe [96]. Infecția cu SARS-CoV-2 poate rezista imunității antivirale a organismului prin distrugerea funcției limfocitelor citotoxice în stadiul incipient [38]. Numărul de celule CD8 plus T a fost raportat că a scăzut în timpul infecției cu COVID-19 și, în cazuri severe, numărul de celule T CD4 plus de memorie și numărul de celule reglatoare T au fost semnificativ reduse [97]. Numărul de limfocite, celulele CD3 plus T și CD8 plus celulele T au fost semnificativ mai mari la pacienții cu stadii ușoare și/sau doar simptome ușoare decât la pacienții cu boală severă [35].

SARS-CoV-2 limitează prezentarea antigenului prin reglarea în jos a moleculelor MHC de clasa I și II și, prin urmare, inhibă răspunsurile imune mediate de celulele T [98]. S-a arătat că celulele T citotoxice CD8 plus prezintă modele de epuizare funcționale, cum ar fi expresia NKG2A, PD-1 și TIM-3. În plus, degranularea celulelor CD8 plus T a fost redusă la pacienții cu COVID-19 în comparație cu donatorii sănătoși, rezultând o producție redusă de IL-2, IFN- și granzima B [38]. Toate acestea indică faptul că SARS-CoV-2 are o capacitate puternică de a suprima răspunsul imun adaptativ.

Pe lângă imunitatea celulară, SARS-CoV-2 a inhibat și imunitatea umorală. S-a raportat că răspunsul celulelor B efectoare la infecția virală a fost legat de severitatea bolii. Matthew și colab. a observat datele de secvențiere a receptorului antigen al celulei B și a demonstrat că reacția specifică SARS-CoV-2-a fost largă, cu participarea anticorpilor IgM, IgA și IgG. Cu toate acestea, răspunsurile anticorpilor seric împotriva RBD a proteinei spike SARS-CoV-2 au fost mai mari la pacienții ambulatori decât la pacienții de UTI [99]. Alte studii au arătat niveluri scăzute de anticorpi la persoanele care au murit din cauza COVID-19. Nivelurile de IgG anti-S și anti-RBD au atins rapid vârful la pacienții externați și au prezentat o eliminare bună a virusului, în timp ce celor care au murit au avut nevoie de mai mult timp pentru a produce niveluri ridicate de anticorpi [100], ceea ce poate fi legat de numărul de memorie efectoare (EM) T celule. Golovkin A a confirmat că nivelurile de celule T din sângele periferic al pacienților cu COVID-19 au fost reduse în comparație cu persoanele sănătoase, în timp ce nu a existat nicio diferență în numărul absolut sau procentul de celule T la pacienții cu boală moderată și severă.

Cu toate acestea, numărul de celule T EM a fost semnificativ mai mic la pacienții severi decât la pacienții moderați [101]. Pentru a subdiviza în continuare, numărul relativ de subseturi de celule T17-like și Tfh producătoare de IFN a fost scăzut la pacienții cu infecții moderate și severe. Diferențierea afectată a celulelor asemănătoare Tfh la pacienții cu COVID-19 ar putea duce la maturarea celulelor B disfuncționale și la alterarea răspunsului imun umoral în timpul COVID-19 acut. Toate acestea duc la o reducere semnificativă a celulelor B la pacientul cu COVID-19, iar reducerea celulelor B este legată de severitatea bolii.

Opinia autorilor

SARS-CoV-2 ocolește mai multe căi de activare a imunității înnăscute prin mecanisme distincte, așa cum se arată în Fig. 2. Imunitatea înnăscută, ca primă linie de apărare a oamenilor împotriva infecțiilor virale, este foarte fragilă sub atacul noului coronavirus , permițând virusului să se răspândească rapid, să provoace boli și chiar să ducă la moarte. În ciuda lansării vaccinurilor și a noilor medicamente, pandemia COVID-19 este încă în curs de dezvoltare. Mai avem nevoie de metode de prevenire și tratament mai eficiente și practice. Blocarea virusului de a trece prin imunitatea naturală poate fi un nou punct de plecare. Prin urmare, am analizat suprimarea imunității înnăscute de către SARS-CoV-2 pentru a oferi idei pentru dezvoltarea de noi medicamente preventive și terapeutice. După cum se arată în Tabelul 1, SARS-CoV-2 invadează organismul, se replic și eliberează particule virale în diferite moduri. Pentru fiecare modalitate de invadare și distrugere a organismului, este posibil să se dezvolte medicamente cu anticorpi specifici sau inhibitori cu molecule mici. De fapt, cu timpul, tot mai multe medicamente au fost înregistrate și servite în cadrul clinicii [102–105]. Din această perspectivă, este doar o chestiune de timp până când oamenii controlează noua epidemie a coroanei. Mai mult decât atât, s-ar putea ca această dată să nu fie atât de lungă pe cât ne-am imaginat.

Mulțumiri

Mulțumim Dr. Nanshan Zhong de la Universitatea Medicală din Guangzhou pentru că a oferit ideile valoroase pentru acest manuscris.

Contribuțiile autorilor

Toți autorii au adus contribuții substanțiale la scrierea acestei recenzii, au revizuit-o critic pentru conținutul intelectual important, au aprobat versiunea care urmează să fie publicată și au fost de acord să răspundă pentru toate aspectele acestei recenzii. Toți autorii au fost de acord cu conținutul acestei recenzii și au dat consimțământul explicit pentru trimitere. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Finanțarea

Studiu susținut de proiectul de introducere „echipă clinică de experți medicali” din Suzhou (SZYJTD201806). Proiect deschis al Institutului de Sănătate Respiratorie din Guangzhou (fonduri furnizate de China Evergrande Group) (2020GIRHHMS04), Fundația medicală Zhongnanshan din provincia Guangdong (ZNSA-2021005, ZNSA-2020001, ZNSA-2021017), cheie de urgență proiect al Laboratorului Guangzhou (EKPG21-30-2), Proiect de cultivare al Primului Spital Afiliat al Universității Medicale din Guangzhou (ZH202105).

Disponibilitatea datelor și materialelor

Nu se aplică.

Declarații

Aprobarea etică și acordul de participare

Nu se aplică.

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Interese concurente

Autorii nu declară niciun conflict de interese legat de această recenzie.

Primit: 30 decembrie 2021 Acceptat: 9 martie 2022

Referințe

1. Vetvicka V, Sima P, Vannucci L. Imunitatea antrenată ca ramură adaptativă a imunității înnăscute. Int J Mol Sci. 2021;22(19):10684.

2. Ryu WS. Ciclul de viață al virusului. Virușii patogeni umani Mol Virol. 2017. https:// doi.org/10.1016/B978-0-12-800838-6.00003-5.

3. Luan J, Lu Y, Jin X, Zhang L. Recunoașterea proteinei Spike a ACE2 de mamifer prezice intervalul de gazdă și un ACE2 optimizat pentru infecția cu SARS-CoV-2. Biochem Biophys Res Commun. 2020;526(1):165–9.

4. Wang H, Li X, Li T, Zhang S, Wang L, Wu X, Liu J. Secvența genetică, originea și diagnosticul SARS-CoV-2. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020;39(9):1629–35.

5. Zhao L, Zhong K, Zhao J, Yong X, Tong A, Jia D. SARS-CoV-2 Spike protein harnesses SNX27-mediated endocytic recycling pathway. MedComm (2020). 2021;2(4):798–809.

6. Chen Y, Guo Y, Pan Y, Zhao ZJ. Analiza structurii legării receptorului 2019-nCoV. Biochem Biophys Res Commun. 2020;525(1):135–40.

7. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T, Laenger F, Vanstapel A, Werlein C, Stark H, Tzankov A și colab. Itita endotelială vasculară pulmonară, tromboză și angiogeneză în Covid-19. N Engl J Med. 2020;383(2):120–8.

8. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, Mehra MR, Schuepbach RA, Ruschitzka F, Moch H. Endothelial cell infection and endothelins in COVID-19. Lancet. 2020;395(10234):1417–8.

9. Batlle D, Wysocki J, Satchell K. Enzima solubilă de conversie a angiotensinei 2: o abordare potențială pentru terapia infecției cu coronavirus? Clin Sci (Londra). 2020;134(5):543–5.

10. Ramchand J, Patel SK, Kearney LG, Matalanis G, Farouque O, Srivastava PM, Burrell LM. Activitatea plasmatică a ACE2 prezice mortalitatea în stenoza aortică și este asociată cu fibroză miocardică severă. Imagistica JACC Cardiovasc. 2020;13(3):655–64.

11. Epelman S, Tang WH, Chen SY, Van Lente F, Francis GS, Sen S. Detectarea enzimei solubile de conversie a angiotensinei 2 în insuficiența cardiacă: informații despre calea de contrareglare endogenă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron. J Am Coll Cardiol. 2008;52(9):750–4.

12. Swärd P, Edsfeldt A, Reepalu A, Jehpsson L, Rosengren BE, Karlsson MK. Diferențele de vârstă și sex în ACE2 solubil pot oferi informații despre COVID-19. Crit Care. 2020;24(1):221.

13. Samavati L, Uhal BD. ACE2, este mult mai mult decât un simplu receptor pentru SARSCOV-2. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10:317.

14. Gembardt F, Sterner-Kock A, Imboden H, Spalteholz M, Reibitz F, Schultheiss HP, Siems WE, Walther T. Distribuția specifică de organ a ARNm ACE2 și activitatea de corelare a peptidazei la rozătoare. Peptide. 2005;26(7):1270–7.

15. Xu H, Zhong L, Deng J, Peng J, Dan H, Zeng X, Li T, Chen Q. Expresie ridicată a receptorului ACE2 al 2019-nCoV pe celulele epiteliale ale mucoasei bucale. Int J Oral Sci. 2020;12(1):8.

16. Bunyavanich S, Do A, Vicencio A. Expresia genei nazale a enzimei de conversie a angiotensinei 2 la copii și adulți. JAMA. 2020;323(23):2427–9.

17. Zhuang MW, Cheng Y, Zhang J, Jiang XM, Wang L, Deng J, Wang PH. Creșterea expresiilor enzimei 2 de conversie a angiotensinei receptorului celular al gazdei de către coronavirus poate facilita infecția cu 2019-nCoV (sau SARS-CoV{-2). J Med Virol. 2020;92(11):2693–701.

18. Ziegler CGK, Allon SJ, Nyquist SK, Mbano IM, Miao VN, Tzouanas CN, Cao Y, Yousif AS, Bals J, Hauser BM și colab. Receptorul SARS-CoV-2 ACE2 este o genă stimulată de interferon în celulele epiteliale ale căilor respiratorii umane și este detectată în anumite subseturi de celule din țesuturi. Celulă. 2020;181(5):1016–35.

19. Hussein HA, Walker LR, Abdel-Raouf UM, Desouky SA, Montasser AK, Akula SM. Dincolo de RGD: interacțiunile virusului cu integrinele. Arch Virol. 2015;160(11):2669–81.

20. Hynes RO. Integrine: mașini de semnalizare bidirecționale, alosterice. Celulă. 2002;110(6):673–87.

21. Sigrist CJ, Bridge A, Le Mercier P. Un rol potențial pentru integrinele în intrarea în celulele gazdă de către SARS-CoV-2. Antiviral Res. 2020;177:104759.

22. Dakal TC. Atașarea SARS-CoV-2 la celulele gazdă este posibil mediată prin interacțiunea RGD-integrină într-o manieră dependentă de calciu și sugerează terapia de chelare pulmonară cu EDTA ca un tratament nou pentru COVID-19. Imunobiologie. 2021;226(1):152021.

23. Yan S, Sun H, Bu X, Wan G. Nouă strategie pentru COVID-19: un rol evolutiv pentru RGD Motif în SARS-CoV-2 și potențiali inhibitori ai infecției cu virus. Front Pharmacol. 2020;11:912.

24. Iacobellis G. COVID-19 și diabet: poate juca un rol inhibarea DPP4? Diabet Res Clin Pract. 2020;162:108125.

25. Vankadari N, Wilce JA. Coronavirus emergent WuHan (COVID-19): scutul de glican și predicția structurii glicoproteinei cu vârf și interacțiunea acesteia cu CD26 uman. Microbii emergenti infectează. 2020;9(1):601–4.

26. Bayati A, Kumar R, Francis V, McPherson PS. SARS-CoV-2 infectează celulele după intrarea virală prin endocitoză mediată de clatrină. J Biol Chem. 2021;296:100306.

27. Cantuti-Castelvetri L, Ojha R, Pedro LD, Djannatian M, Franz J, Kuivanen S, van der Meer F, Kallio K, Kaya T, Anastasina M, et al. Neuropilin-1 facilitează intrarea în celulele SARS-CoV-2 și infecțiozitatea. Ştiinţă. 2020;370(6518):856–60.

28. Chen J, Fan J, Chen Z, Zhang M, Peng H, Liu J, Ding L, Liu M, Zhao C, Zhao P și colab. Lanțul greu de miozină non-musculară IIA facilitează infecția cu SARSCoV-2 în celulele pulmonare umane. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(50):e2111011118.

29. Knyazev E, Nersisyan S, Tonevitsky A. Endocitoza și transcitoza SARS-CoV-2 peste epiteliul intestinal și alte bariere tisulare. Front Immunol. 2021;12:636966.

30. Chowdhury MA, Hossain N, Kashem MA, Shahid MA, Alam A. Răspunsul imun în COVID-19: o recenzie. J Infectează sănătatea publică. 2020;13(11):1619–29.

31. Shi Y, Wang Y, Shao C, Huang J, Gan J, Huang X, Bucci E, Piacentini M, Ippolito G, Melino G. COVID-19 infection: the perspectives on immune responses. Moartea celulară diferă. 2020;27(5):1451–4.

32. Liao M, Liu Y, Yuan J, Wen Y, Xu G, Zhao J, Cheng L, Li J, Wang X, Wang F și colab. Peisajul unicelular al celulelor imune bronhoalveolare la pacienții cu COVID-19. Nat Med. 2020;26(6):842–4.

33. Silverstein NJ, Wang Y, Manickas-Hill Z, Carbone C, Dauphin A, Boribong BP, Loiselle M, Davis J, Leonard MM, Kuri-Cervantes L și colab. Celulele limfoide înnăscute și toleranța la boli în infecția cu SARS-CoV-2. medRxiv. 2021. https://doi.org/10.1101/2021.01.14.21249839.

34. García M, Kokkinou E, Carrasco García A, Parrot T, Palma Medina LM, Maleki KT, Christ W, Varnaitė R, Filipovic I, Ljunggren HG și colab. Compoziția celulelor limfoide înnăscute este asociată cu severitatea bolii COVID-19. Clin Transl Imunologie. 2020;9(12):e1224.

35. Cao X. COVID-19: imunopatologie și implicațiile sale pentru terapie. Nat Rev Immunol. 2020;20(5):269–70.

36. Houchins JP, Lanier LL, Niemi EC, Phillips JH, Ryan JC. Activitatea citolitică a celulelor ucigașe naturale este inhibată de NKG2-A și activată de NKG2-C. J Immunol. 1997;158(8):3603–9.

37. Nguyen S, Beziat V, Dhedin N, Kuentz M, Vernant JP, Debre P, Vieillard V. HLA-E upregulation on IFN-gamma-activated AML blasts impairs CD94/NKG2A-dependent NK cytolysis after haplo-mismatched hematopoietic SCT. Transplant de măduvă osoasă. 2009;43(9):693–9.

For more information:1950477648nn@gmail.com