Relația dintre leziunea renală acută (AKI) și boala renală cronică (CKD)
Mar 25, 2022
Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
PARTEA Ⅱ: Rolul SIK1 în tranziția leziunii renale acute în boală cronică de rinichi
Jinxiu Hul, JiaoQiaot, Qun Yul, Bing Liu1 & et al.
Abstract
Fundal:Leziuni renale acute(AKI), cu morbiditate și mortalitate ridicate, este recunoscut ca factor de risc pentruboală cronică de rinichi(CKD). AKI-CKD(Leziune renală acută laboală cronică de rinichi) tranziția a fost considerată una dintre cele mai presante nevoi nesatisfăcute în bolile renale. Recent, studiile au arătat căkinaza inductibilă de sare 1(SIK1) joacă un rol în tranziția epitelial-mezenchimală (EMT) și inflamație, care sunt semnele distinctive ale AKI-CKD(Leziune renală acută laboală cronică de rinichi)tranziție. Cu toate acestea, dacă SIK1 este implicat în AKI-CKD(Leziune renală acută laboală cronică de rinichi)tranziție și prin ce mecanism reglează AKI-CKD(Leziune renală acută laboală cronică de rinichi)tranziția rămâne necunoscută.
iarbă de cistanche
Metode: Am detectat mai întâi expresia SIK1 în țesuturile renale ale pacienților cu AKl și ale șoarecilor AKI de către imunogeni la rezistența chimică și apoi am stabilit modelul de tranziție AK-CK indus de acid aristolohic (AA) în (șoareci 57BI/6 și celule HK2). Ulterior, am efectuat colorare imunohistochimică, ELISA, PCR în timp real, Western blot, colorare prin imunofluorescență și test Transwell pentru a explora rolul și mecanismul de bază al SIK1 pe AKI-CKD.(Leziune renală acută laboală cronică de rinichi)tranziție.
Rezultate: Expresia SIK1 a fost reglată în jos la pacienții cu AKI, șoareci AKI, AKI-CKD indusă de AA(Leziune renală acută laboală cronică de rinichi)șoareci de tranziție și celule HK2. Analiza funcțională a arătat că supraexprimarea SIK1 a atenuat AKI-CKD indusă de AA(Leziune renală acută laboală cronică de rinichi)tranziție și lezarea celulelor HK2 in vivo și in vitro. Din punct de vedere mecanic, am demonstrat că SIK1(kinaza inductibilă de sare 1) AKI-CKD indusă de AA mediată(Leziune renală acută laboală cronică de rinichi)tranziție prin reglarea semnalizării WNT/-cateninei, calea canonică implicată în EMT, inflamație și fibroză renală. În plus, am descoperit că inhibarea căii WNI/-cateninei și factorul său de transcripție în aval Iwist1 a ameliorat leziunea celulelor HK2, întârziind progresia AKI-CKD.(Leziune renală acută laboală cronică de rinichi)tranziție.
Concluzii: Studiul nostru a demonstrat, pentru prima dată, un rol protector al SIK1 în AK-CKD(Leziune renală acută laboală cronică de rinichi)tranziție prin reglarea căii de semnalizare WNT/-catenină și a factorului său de transcripție Twist1 în aval, care va oferi noi perspective în prevenirea și tratamentul AKI-CKD(Leziune renală acută laboală cronică de rinichi)tranziție în viitor.
Cuvinte cheie:AA. SIK1.AKI-CKD(Leziune renală acută laboală cronică de rinichi)tranziție. Wnt/B-catenina, Twist1
extract de cistanche tubolosa: tratarea bolilor cronice de rinichi
CLICK AICI PENTRU PARTEA Ⅰ
Discuţie
AKI(Leziuni renale acute) este o problemă gravă de sănătate publică cu morbiditate și mortalitate ridicată. În trecut, AKI(Leziuni renale acute)a fost considerat a fi reversibil și o scădere temporară a funcției renale. Cu toate acestea, studii recente au realizat treptat că recuperarea funcției renale la pacienții care supraviețuiesc AKI(Leziuni renale acute)este adesea incomplet [23-25]. O meta-analiză a raportat că pacienții cu AKI(Leziuni renale acute)au avut riscuri mai mari de a dezvolta CKD (boală cronică de rinichi) și ESDR, în comparație cu pacienții fără AKI(Leziuni renale acute)[26]. Recent, mecanismul AKI-CKD(Leziune renală acută laboală cronică de rinichi)tranziția a atras din ce în ce mai multă atenție din partea medicilor nefrologi. Mulți factori precum pierderea nefronilor, insuficiența vasculară, leziunile endoteliale, perturbarea ciclului celular, inflamația interstițială și fibroza și mecanismele de reparare dezadaptative pot duce la evoluția AKI.(Leziuni renale acute)în CKD [27]. Mecanismele fiziopatologice sunt următoarele:(1)După AKI(Leziuni renale acute), celulele inflamatorii eliberează factori inflamatori și chemokine, iar inflamația continuă poate duce la pierderea funcției renale [28];(2) Pierderea nefronului, leziuni endoteliale, disfuncție vasculară, ducând la ischemie și hipoxie a micromediului tubular renal și la fibroza interstițială tubulară. [27];(3)După AKI(Leziuni renale acute), celula epitelială tubulară este supusă EMT pentru a produce miofibroblaste din epitelii pentru a vindeca țesuturile rănite. Dacă vătămarea este ușoară și acută, procesul de vindecare este considerat fibroză reparatorie; Cu toate acestea, în condiții de inflamație cronică continuă, formarea anormală a miofibroblastelor poate duce la fibroză progresivă, după care se va produce acumularea de ECM și apoi distrugerea parenchimului de organ [29];(4)Ciclul celular G2/M a fost oprit în epiteliul tubular renal. celule după AKI(Leziuni renale acute), care poate activa calea de semnalizare pro-fibrotică pentru a induce producția de citokine profibrotice [30]. În acest studiu, am folosit AA pentru a imita progresia AKI-CKD(Leziune renală acută laboală cronică de rinichi)tranziție in vivo și in vitro și am observat că stimularea AA poate induce inflamație, EMT și fibroză, ceea ce sugerează stabilirea cu succes a AKI-CKD(Leziune renală acută laboală cronică de rinichi)model de tranziție.
Dovezi abundente au demonstrat rolul SIK1 asupra EMT [8-10] și inflamație [1, 31], care sunt semnele distinctive ale AKI-CKD(Leziune renală acută laboală cronică de rinichi)tranziție. De exemplu, s-a raportat că calea de semnalizare LKB1-SIK1 a inhibat EMT prin reglarea expresiei unor factori cheie de transcripție, inclusiv Snail2, Twist și ZEB1 [32]. Mai recent, rolul SIK1 în afectarea rinichilor a atras o atenție considerabilă. Ferrandi și colab. au raportat că nefrina și co-localizarea SIK1 în podocitele glomerulare și există o corelație pozitivă între expresia nefrinei și proteinei SIK1 la șobolani și specimene renale umane[12]. Mai mult, SIK1 este implicat în proliferarea celulelor mezangiale induse de glucoză și în acumularea de matrice extracelulară mediată de calea de semnalizare ALK5 [6]. Toate de mai sus indică faptul că SIK1 are un rol vital în afectarea rinichilor. SIK1 are o serină foarte conservată (Thrl82) în domeniul kinazei. După ce a fost activat de activatorul AMPK LKB1 care fosforilează SIK1 la Thrl82, SIK1 activat își auto-fosforilează Ser186 și apoi menține activitatea susținută a SIK1 prin fosforilarea secvenţială la Serl86-Thr182 de către GSK-3 [33].În acest studiu, am descoperit că expresia SIK1 a fost reglată în jos în AKI(Leziuni renale acute)pacienți și AKI(Leziuni renale acute)șoareci, trezindu-ne interesul de a explora în continuare dacă SIK1 a fost implicat în AKI-CKD(Leziune renală acută laboală cronică de rinichi)tranziție. Evaluând nivelul de SIK1 în celulele HK2 și șoarecii C57BL/6 tratați cu AA, am observat că SIK1 și p-SIK1 (Thr182) au fost reglați în jos la stimularea AA. Corelația activității scăzute a SIK1 cu nivelul său de proteine sub tratament cu AA este în concordanță cu constatările în celulele HBZY-1 în care nivelul de fosforilare Thr182 a corelat cu nivelul proteinei SIK1 sub stimulare cu glucoză ridicată [6]. Mai mult, în studiul actual, am dezvăluit redistribuirea nucleară a SIK1 în urma stimulării AA în celulele HK2, care poate rezulta din reducerea activității kinazei SIK1 [6,34,35]. Sunt necesare lucrări suplimentare pentru a caracteriza mecanismul prin care AA localizează SIK1 în nucleu. În plus, am identificat că supraexprimarea SIK1 a întârziat progresia inflamației, a EMT și a fibrozei induse de AA atât in vivo, cât și in vitro. Astfel, am ajuns la concluzia că AA induce AKI-CKD(Leziune renală acută laboală cronică de rinichi)tranziție prin inhibarea SIK1 și a nivelului său de fosforilare.
rădăcini de cistanche tubulosa
Mai multe căi de transducție a semnalului intracelular sunt implicate în exprimarea și activarea EMT și a fibrozei renale, inclusiv calea de semnalizare TGF, calea PI3K/AKT, calea Src, calea MAPK și calea de semnalizare WNT [36-41]. Printre acestea , calea de semnalizare WNT/-catenina, cea mai clasică cale WNT, a fost studiată pe scară largă. Date abundente au sugerat că semnalizarea WNT/-catenină joacă un rol vital în EMT [42,43], inflamație [44,45] și fibroza renală [46-48]. -catenina, o proteină multifuncțională, este moleculara de bază în calea de semnalizare WNT. Când nu există stimulare a semnalului WNT, -catenina este conectată în principal la domeniul C-terminal proximal al E-caderinei din membrana celulară; atunci când este stimulată de semnalul WNT, -catenina se translocă în nucleu și se leagă de factorii de transcripție TCF/LEF pentru a stimula transcripția genelor țintă WNT [49,50]. Fosforilarea -cateninei (Y654) duce la eliberarea acesteia din proteina E-cadherină și crește activitatea transcripțională mediată de TCF, echilibrând rolul său între adeziunea celulară și semnalizarea WNT [51]. În plus, nivelul crescut de fosforilare al -cateninei (Y654) poate crește migrarea celulelor și poate induce invazia celulelor tumorale [52]. În acest studiu, am descoperit că stimularea AA a activat calea de semnalizare WNT/-catenina și a îmbunătățit activitatea transcripțională a TCF și LEF. În plus, am observat că scăderea -cateninei a atenuat răspunsul inflamator, EMT și fibroza induse de AA, sugerând că calea de semnalizare WNT/-catenina este implicată în AKI-CKD.(Leziune renală acută laboală cronică de rinichi)tranziție, care a fost în concordanță cu un studiu anterior [17]. În plus, am descoperit calea de semnalizare a WNT/-cateninei reglată SIK1 atât in vivo, cât și in vitro, susținând în continuare rolul SIK1 în AKI-CKD indusă de AA.(Leziune renală acută laboală cronică de rinichi)tranziție.
EMT și fibroza renală necesită un mecanism de transcripție puternic pentru reglare. Factorii de transcripție care activează EMT și fibroza sunt împărțiți în principal în trei grupuri majore: factori de transcripție melc, factori de transcripție ZEB și factori de transcripție bHLH. Snail este o proteină deget de zinc care acționează ca un represor transcripțional prin recunoașterea cutiei E din promotorul genei țintă și expresia crescută a Snail este implicată în EMT [53]. Similar cu efectul Snail, Twist1 a reglat în jos expresia genelor legate de fenotipul epitelial și a indus expresia genelor legate de fenotipul mezenchimal [54]. Rolul lui Snail și Twist1 în procesul de AKI-CKD indus de AA(Leziune renală acută laboală cronică de rinichi)tranziția nu este încă pe deplin înțeleasă. În acest studiu, am descoperit că AA a promovat expresia proteinei și ARNm a Snail și Twist, în timp ce knockdown -catenina a inhibat expresia Snail și Twist1 indusă de AA. În plus, am observat că Twistl redus la tăcere prin siRNA a atenuat apariția EMT și progresia fibrozei renale induse de AA, sugerând că Twistl joacă un rol important în AKI-CKD indusă de AA.(Leziune renală acută laboală cronică de rinichi)tranziție. Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina dacă SIK1 ar putea regla expresia Twistl în timpul AKI-CKD(Leziune renală acută laboală cronică de rinichi)tranziție.
extract de cistanche tubolosa: tratarea bolilor cronice de rinichi si prevenirea insuficientei renale
Concluzie
În acest studiu, am demonstrat că SIK1 a fost implicat în AKI-CKD indusă de AA(Leziune renală acută laboală cronică de rinichi)tranziție și am arătat că SIK1 a participat la AKI-CKD(Leziune renală acută laboală cronică de rinichi)trecerea prin calea de semnalizare WNT/-catenina (Fig. 9). Reglarea SIK1 sau inhibarea căii de semnalizare a WNT/-cateninei atenuează inflamația, EMT și fibroza induse de AA, întârziend progresia AKI-CKD(Leziune renală acută laboală cronică de rinichi)tranziție. Aceste observații vor oferi o nouă țintă terapeutică pentru prevenirea clinică și tratamentul fibrozei renale după AKI(Leziuni renale acute).
cistanche tubulosa
Referințe
1. Maciel AT, Delphino Salles L, Vitorio D. Grupul de Cercetare Imed al I Parametrii simpli de sânge și urinare măsurați la internarea la UTI pot semna dezvoltarea AK în perioada postoperatorie timpurie: un studiu retrospectiv, explorator. Ren Fail. 2016;38(10):1607-15.
2. Venkatachalam MA, Weinberg JM, Kriz W, Bidani AK. Recuperarea tubulară eșuată, AKI-CKD(Leziune renală acută laboală cronică de rinichi)tranziție și progresia bolii renale. J Am Soc Nephrol.2015;26(8):1765-76.
3. Jones J, Holmen J, De Graauw J, Jovanovich A, Thornton S, Chochol M. Association of complete recovery fromleziuni renale acutecu incidenta CKD(boală cronică de rinichi)stadiul 3 și mortalitatea de toate cauzele.Am J Kidney Dis.2012;60(3):402-8. 4. ChawlaLS, Kimmel PL. Leziunea acută a rinichilor și boala cronică de rinichi: un sindrom clinic integrat. Rinichi Int. 2012;82(5):516-24.
