Rolul tulburărilor de somn și al inflamației pentru memoria spațială

Contact: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

ABSTRACT

Memoria spațială este o funcție a creierului implicată în mai multe comportamente, cum ar fi planificarea unui traseu sau amintirea locației unui obiect. Formarea memoriei spațiale se bazează pe homeostazia diferitelor sisteme biologice, inclusiv somnul sănătos și un sistem imunitar care funcționează bine. În timp ce se crede că somnul promovează stabilizarea și stocarea amintirilor spațiale, dovezi considerabile arată că sistemul imunitar modulează procesele neuronale care stau la baza memoriei spațiale, cum ar fi neuroplasticitatea hipocampului, potențarea pe termen lung și neurogeneza. În schimb, atunci când somnul este perturbat și/sau apar stări de activare imună crescută, căile de reglare a hipocampului sunt modificate, ceea ce la nivel comportamental poate duce la tulburări de memorie spațială. În această scurtă trecere în revistă, rezuma modul în care somnul și sistemul imunitar contribuie la procesele de memorie spațială. În plus, prezint dovezi emergente care sugerează că tulburările de somn și inflamația ar putea afecta împreună memoria spațială. În cele din urmă, potențialele strategiilor integrate care vizează tulburările și inflamația somnului. pentru a atenua posibila rik pentru afectarea memoriei spațiale sunt discutate.

Îmbunătățiți MEMORIA PRODUSE CISTANCHE

1. Introducere

Memoria spațială, caracterizată în general prin capacitatea de a învăța, stoca și reaminti informații spațiale, este o funcție a creierului implicată în comportamente multiple, cum ar fi planificarea unei rute către locul dorit sau reamintirea locației unui obiect. Dovezi solide din studiile pe animale și pe oameni au arătat că memoria spațială depinde în mare măsură de hipocamp și de rețelele asociate (Bird și Burgess, 2008), ceea ce face din memoria spațială un model formidabil pentru cercetarea translațională. Interesul științific inițial pentru memoria spațială a fost puternic condus de descoperirea așa-numitelor „celule locului” în hipocampul șobolanilor. În 1971, neurologul John O'Keefe a publicat o lucrare, în care a raportat că un anumit grup de celule neuronale hipocampale se declanșează cu o rată ridicată ori de câte ori un șobolan se află într-un anumit loc din mediul înconjurător și a propus ca aceste „celule de loc” să fie baza pentru formarea unei hărți spațiale (O'Keefe și Dostrovsky, 1971). Această lucrare, alături de descoperirea mai recentă a „celulelor grilă” în cortexul entorinal, a condus la acordarea Premiului Nobel pentru Medicină sau Fiziologie în 2014 lui John O'Keefe, May-Britt și Edvard Moser pentru descoperirea celulelor care constituie un sistem de poziționare în creier (Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină, 2014).

Formarea memoriei spațiale se bazează pe homeostazia diferitelor sisteme biologice, inclusiv somnul sănătos și un sistem imunitar care funcționează bine: în timp ce se crede că somnul promovează stabilizarea urmelor de memorie spațială inițial labile și integrarea lor în rețelele neocorticale pentru stocare pe termen lung. (Rasch și Born, 2013), se crede că sistemul imunitar modulează procesele neuronale care stau la baza memoriei spațiale, cum ar fi neuroplasticitatea hipocampului, potențarea pe termen lung (LTP) și neurogeneza (Yirmiya și Goshen, 2011). Dimpotrivă, atunci când somnul este perturbat și/sau apar stări de activare imună crescută (adică, inflamație), sunt modificate multiple căi hipocampale, ceea ce - la nivel comportamental - poate duce la afectarea memoriei spațiale. Interesant, liniile de cercetare convergente sugerează că tulburările de somn și inflamația ar putea împărtăși căi biologice comune pentru a perturba procesele memoriei spațiale, ceea ce are implicații clinice pentru mai multe tulburări (neuro)psihiatrice asociate cu disfuncția hipocampului, inclusiv boala Alzheimer (Coughlan et al., 2018) și depresie majoră (Gould și colab., 2007; Cornwell și colab., 2010).

În această scurtă recenzie, discut despre modul în care somnul normal și tulburat afectează bidirecțional formarea memoriei spațiale și modul în care activarea normală și excesivă a sistemului imunitar influențează memoria spațială. Mai mult, prezint dovezi emergente care sugerează că tulburările de somn și inflamația ar putea afecta împreună memoria spațială. În cele din urmă, evidențiez potențialul strategiilor integrate care vizează tulburările de somn și inflamația pentru a atenua posibil riscul de afectare a memoriei spațiale.

CISTANCHE: ÎMBUNĂTĂȚI MEMORIA

2 Formarea memoriei spațiale dependentă de somn

Somnul este o stare de conștiință care apare în mod natural, care se caracterizează printr-o reacție redusă la stimuli externi și activitate motorie suprimată (Krueger et al, 2016). Evaluat printr-o electroencefalogramă (EEG). somnul poate fi împărțit în două faze majore. care alternează într-o manieră ciclică: somnul non-rapid ocular move (NREM) și rapid eye movement (REM)somn. La oameni, somnul NREM mai poate fi subdivizat în etapele N1, N2 și N3, în creșterea adâncimii somnului. N3 sau somnul cu unde lente (SWS) este definit de cel mai profund somn NREM, care domină prima jumătate a somnului nocturn. La rândul său, somnul REM este cel mai intens în a doua jumătate a somnului nocturn. La om, ciclurile NREM-REM durează între 80 și 110 min, în timp ce la rozătoare, ciclurile NREM-REM sunt comprimate, durând aproximativ 15 minute.

Se crede că atât somnul NREM cât și somnul REM reglează în mod complementar diferite aspecte ale sistemelor de memorie. În conformitate cu așa-numita „ipoteză a procesului dublu” a consolidării memoriei, se crede că SWS promovează în special formarea de memorie dependentă de hipocampus declarativ (cum ar fi memoria spațială), în timp ce somnul REM este considerat că sprijină formarea de memorie non-decorative. memorie independentă de hipocamp (cum ar fi memoria procedurală și emoțională) (Ackermann și Rasch.2014).

La nivel celular, studii electrofiziologice pe animale, unele dintre ele datând de trei decenii sau mai mult. Haye a arătat că șobolanii prezintă modele de ardere în celulele locului hipocampului în timpul explorării unui mediu, care mai târziu sunt reluate în aceeași ordine în timpul somnului NREM ulterior (Pavlides și Winson, 1989; Wilson și McNaughton, 1994; Kudrimoti și colab., 1999; Shen; et al., 1998; Skaggs și McNaughton, 1996; Ji și Wilson, 2007; Lee și Wilson, 2002). Această așa-numită „reluare a hipocampului” în timpul somnului NREM este caracterizată de oscilații scurte, de înaltă frecvență, cunoscute și sub denumirea de „unduri ascuțite” (SWR), despre care se crede că transferă informații spațiale de la hipocamp în rețelele neocorticale pentru stocare pe termen lung. (Buzsak, 2015). Suprimarea selectivă a SWR-urilor în timpul somnului NREM post-învățare, la rândul său, s-a dovedit că afectează formarea memoriei spațiale la șobolani (Girardeau et al, 2009). Interesant este că mai multe studii pe animale au arătat că expunerea la diverși stimuli senzoriali în timpul învățării spațiale și din nou în timpul somnului NREM post-învățare ulterioară are potențialul de a crește reluarea hipocampului. De exemplu, expunerea șobolanilor la un sunet în timpul învățării spațiale și din nou în timpul somnului NREM post-învățare s-a demonstrat că amplifică rata de declanșare a reluării hipocampului în timpul somnului NREM post-învățare (Bendor și Wilson, 2012). Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că, pe lângă somnul NREM-a, numărul mic de studii a identificat, de asemenea, reluarea hipocampului în timpul somnului REM (Louie și Wilson, 2001; Poe et al, 2000) și chiar în perioadele de veghe liniștită (ONeill și colab., 2000). al, 2006; Foster și Wilson, 2006; Diba și Buzsaki, 2007). Mai mult, deși observate în principal în celulele hipocampului, datele limitate au descris, de asemenea, apariția reluării neuronale în regiunile subcorticale și corticale ale creierului, inclusiv în striatul ventral (Lansink și colab., 2009), precum și în cel vizual (Ji și Wilson, 2007) , prefrontal (Euston și colab., 2007), parietal (Wilber și colab., 2017) și cortexul motor (Ramanathan și colab., 2015).

La nivel molecular, se crede că somnul facilitează procesele de memorie spațială prin promovarea căilor multiple de semnalizare care reglează puterea sinaptică și controlează transcripția genelor legate de plasticitate și traducerea proteinelor, cum ar fi semnalizarea adenozin monofosfatului ciclic (cAMP), protein kinaza A (PKA) , protein kinaza activată de mitogen (MAPK), precum și activitatea proteinei de legare a elementului de răspuns la cAMP (CREB) (Havekes și Abel, 2017; Havekes și colab., 2012; Prince și Abel, 2013).

În paralel cu descoperirile din studiile pe animale, un corp de dovezi în continuă creștere implică, de asemenea, un rol al somnului în reglarea memoriei spațiale la oameni. De exemplu, mai multe studii au arătat că performanța într-o sarcină spațială este îmbunătățită pe parcursul unei perioade de somn post-învățare, în comparație cu o perioadă de veghe (Ferrara și colab., 2006, 2008; Nguyen și colab., 2013; Wamsley). et al., 2010; Varga et al., 2016; Noack et al., 2017; Talamini et al., 2008). În concordanță cu „ipoteza procesului dublu” a consolidării memoriei (Rasch și Born, 2013), dovezi considerabile implică faptul că SWS ar putea juca un rol deosebit de important în formarea dependentă de somn a memoriei spațiale la oameni. De exemplu, somnul devreme de noapte, care este bogat în SWS, s-a sugerat a fi deosebit de important pentru formarea memoriei spațiale dependente de hipocamp, în timp ce somnul târziu, care este bogat în somn REM, s-a sugerat a fi mai benefic pentru tipuri de memorie non-declarative independente de hipocamp (Plihal și Born, 1999). În conformitate cu această noțiune, dovezi limitate au arătat că îmbunătățirile peste noapte ale performanței spațiale se corelează cu cantitățile de activitate cu unde lente (Wamsley și colab., 2010; Varga și colab., 2016). În plus, mai multe studii imagistice au legat formarea dependentă de somn a memoriei spațiale de creșterea activării hipocampului și a rețelelor asociate. De exemplu, un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) de Peigneux et al. a constatat că gradul de flux sanguin al hipocampului în timpul SWS post-învățare prezice îmbunătățirea unei sarcini spațiale evaluate în ziua următoare (Peigneux și colab., 2004). În plus, un studiu de imagistică prin rezonanță magnetică funcțională (fMRI) realizat de Orban și colab. a demonstrat că somnul post-învățare promovează integrarea informațiilor spațiale recent dobândite în rețelele legate de hipocamp (Orban și colab., 2006). Un alt studiu fMRI al lui Rauchs et al. a examinat efectele somnului post-învățare vs. privării de somn post-învățare asupra substraturilor neuronale ale memoriei spațiale și a constatat că la subiecții care au dormit după învățare, memoria spațială a fost asociată cu o activitate corticală posterioară crescută, în timp ce la subiecții care au suferit privarea de somn după Învățare, memoria spațială a fost asociată cu creșterea activității parahipocampale și temporale mediale (Rauchs et al., 2008). Interesant este că mai multe studii au arătat că reluarea hipocampului în timpul somnului NREM apare și la oameni (Bragin și colab., 1999; Staba și colab., 2002; Norman și colab., 2019; Axmacher și colab., 2008) și că cantități de Reluarea hipocampului în timpul somnului NREM post-învățare se corelează cu memoria spațială evaluată în ziua următoare (Varga și colab., 2016; Moroni și colab., 2014). Mai mult, mai multe studii au examinat, de asemenea, amplificarea experimentală a reluării hipocampului dependent de somn la om. Rasch şi colab. de exemplu, subiecții au expus la un anumit miros în timp ce învață un mediu spațial și din nou în timpul somnului ulterior după învățare și au constatat că – în raport cu o condiție de control (în care nu a fost prezentat niciun miros în timpul somnului) – reexpunerea la miros în timpul somnului SWS, dar nu în timpul somnului REM, a dus la o mai mare activare a hipocampului concomitent și la îmbunătățirea performanței memoriei spațiale în ziua următoare (Rasch et al., 2007). În conformitate cu aceste constatări, un alt studiu a demonstrat că introducerea informațiilor spațiale învățate recent cu un miros în timpul SWS a activat activitatea hipocampului și a stabilizat formarea memoriei spațiale (Diekelmann și colab., 2011). În plus, Rudoy et al. au expus subiecții la sunete specifice în timpul fazei de învățare a unei sarcini spațiale și din nou în timpul somnului NREM post-învățare ulterioară și a constatat că la trezire, memoria spațială a fost îmbunătățită pentru informațiile care au fost asociate anterior cu indiciul auditiv, în comparație cu informațiile care au fost nu este asociat cu un semnal auditiv (Rudoy et al., 2009). În cele din urmă, van Dongen și colab. au expus subiecții la sunete în timpul fazei de învățare a unei sarcini spațiale și au constatat că subiecții care au fost reexpuși la sunete în timpul SWS ulterioare au prezentat o activare crescută a neuronilor (para)hipocampali, care s-a corelat și cu recuperarea memoriei spațiale evaluată în ziua următoare (van Dongen et al., 2012).

EFECTELE CISTANCEI: ANTIINFLAMARE

3. Tulburări de somn și memorie spațială

Tulburările de somn (adică dificultăți de cădere sau de menținere a somnului) sunt o plângere de sănătate foarte răspândită, care apare la mai mult de o treime dintre adulții din Statele Unite (National Sleep Foundation, 2020). În timp ce tulburările de somn au fost legate de declinul diferitelor domenii cognitive (Krause et al., 2017), datele experimentale arată că hipocampul și memoria spațială sunt deosebit de vulnerabile la efectele pierderii somnului (Havekes și Abel, 2017). Într-adevăr, o abundență de studii pe animale au arătat că diverse forme de privare de somn experimentală (SD), inclusiv fragmentarea somnului, precum și SD parțial și total, induc în mod fiabil deficite marcate în performanța memoriei spațiale dependente de hipocamp (Colavito et al., 2013). ). Spre deosebire de somnul sănătos, s-a demonstrat că SD atenuează evenimentele moleculare implicate în formarea memoriei spațiale, cum ar fi semnalizarea cAMP, PKA, CREB și ținta rapamicinei la mamifere (mTOR) (Havekes și Abel, 2017; Havekes și colab. ., 2012; Prințul și Abel, 2013).

Important, dovezile limitate au sugerat, de asemenea, că SD perturbă memoria spațială dependentă de hipocamp la oameni (Ferrara și colab., 2008; Peng și colab., 2020). Mai mult, observațiile clinice au documentat că pacienții care suferă de o tulburare clinică de somn prezintă adesea deficite de memorie spațială. De exemplu, pacienții cu insomnie, o tulburare de somn foarte răspândită, care se caracterizează prin somn întrerupt, nerestaurator și tulburări în timpul zilei în funcționarea cognitivă, sunt raportați că prezintă performanțe mai slabe într-o sarcină spațială, în comparație cu controalele sănătoase (Li et al. , 2016; Chen et al., 2016; Khassawneh et al., 2018; He et al., 2021). În mod similar, subiecții cu o calitate slabă a somnului „asemănătoare insomniei” au rezultate mai proaste într-o sarcină spațială, în comparație cu cei cu o calitate bună a somnului (Valera și colab., 2016). Interesant, o serie de studii de neuroimagistică a constatat că pacienții cu insomnie prezintă o reducere a volumului hipocampului, în comparație cu martorii sănătoși (Riemann și colab., 2007; Joo și colab., 2014; Emamian și colab., 2021) și că subiectiv slab calitatea somnului la pacienții cu insomnie este asociată cu atrofia hipocampului (Joo și colab., 2014; Koo și colab., 2017). Cu toate acestea, alte studii nu au reușit să demonstreze o asociere între insomnie și volumul hipocampului (Winkelman și colab., 2010; Noh și colab., 2012). În plus, există dovezi că pacienții cu apnee în somn, o afecțiune marcată de respirație anormală în timpul somnului, prezintă deficite similare în memoria spațială (Daurat și colab., 2008; Mullins și colab., 2021). După cum sa menționat, majoritatea cercetărilor umane anterioare au implicat rolul SWS pentru formarea memoriei spațiale. Cu toate acestea, un studiu recent la pacienții cu apnee a constatat că fragmentarea somnului REM în timpul somnului post-învățare a afectat îmbunătățirea peste noapte a memoriei spațiale și că gradul de fragmentare REM a fost corelat cu o performanță mai slabă peste noapte (Varga și colab., 2014).

4. Reglarea mediată imun a memoriei spațiale

Deși anterior considerat un site privilegiat de imunitate, acum este bine stabilit că creierul este puternic interconectat cu sistemul imunitar și că procesele mediate de imun contribuie la reglarea mai multor funcții ale creierului (Dantzer, 2018). În timp ce în condiții normale, de repaus, sistemul imunitar promovează remodelarea circuitelor neuronale care stau la baza memoriei spațiale, inclusiv neuroplasticitatea hipocampului, LTP și neurogeneza, activarea excesivă a sistemului imunitar s-a dovedit că afectează diferite aspecte ale funcționării hipocampului și ale comportamentelor asociate (Yirmiya și Goshen, 2011).

Modelele animale au oferit o perspectivă asupra mai multor căi prin care sistemul imunitar comunică cu creierul (așa cum a fost revizuit anterior (Dantzer et al., 2008)): de exemplu, modelele moleculare asociate patogenilor periferici (PAMP) și citokinele activează nervii aferenți care proiectează. la creier; la rândul lor, PAMP-urile stimulează celulele asemănătoare macrofagelor care exprimă receptorii Toll-like (TLR) în organele circumventriculare și plexul coroid pentru a produce citokine proinflamatorii, care ulterior pot intra în creier; în plus, bariera hemato-encefalică transportă în mod activ diverse molecule imunomodulatoare în și în afara creierului, în timp ce celulele imune periferice s-a dovedit, de asemenea, că circulă către vascularizația și parenchimul creierului. De remarcat, activarea excesivă a acestor căi imun-creier invocă așa-numitul „comportament de boală”, o constelație de comportamente, inclusiv pierderea poftei de mâncare, oboseală, retragere socială și creșterea durerii, despre care se crede că facilitează recuperarea și recuperarea după. boală și boală (Dantzer și Kelley, 2007).

Este important că atunci când semnalele inflamatorii periferice ajung la creier, microglia rezidentă în creier este activată, ceea ce duce la reducerea neurogenezei prin suprimarea proliferării celulelor stem neuronale, creșterea apoptozei celulelor progenitoare neuronale și scăderea supraviețuirii neuronilor nou în curs de dezvoltare și integrarea lor în cei existenți. circuite neuronale, cu consecințe dăunătoare pentru neuroplasticitatea hipocampului și procesele de memorie spațială (Chesnokova et al., 2016). De exemplu, numeroase studii pe animale au demonstrat în mod constant că administrarea de lipopolizaharide (LPS), un agent bacterian care induce în mod fiabil producția mediată de TLR-4-de citokine proinflamatorii, cum ar fi interleukina (IL)-1, IL{ {4}} și factorul de necroză tumorală (TNF)- (Schedlowski și colab., 2014; Akira și Takeda, 2004), afectează capacitatea de a forma memorie spațială (Shaw și colab., 2001; Arai și colab., 2001; Sparkman și colab., 2005a, 2005b; Daniel și colab., 2014; Valero și colab., 2014; Anaeigoudari și colab., 2016; Abareshi și colab., 2016; Tanaka și colab., 2006; Zhao și colab., 2019 ). În mod similar, s-a demonstrat că, de asemenea, o injecție intracerebroventriculară de citokine proinflamatorii afectează procesele de memorie spațială (Oitzl și colab., 1993; Gibertini și colab., 1995; Song and Horrobin, 2004), în timp ce suprafuzează bucățile de creier hipocampal cu proinflamatorii. se raportează că citokinele inhibă puterea sinaptică a hipocampului și LTP (Katsuki și colab., 1990; Bellinger și colab., 1993). În plus, o serie de studii genetice au furnizat dovezi convingătoare că șoarecii transgenici cu supraexpresie hipocampală a IL-1 (Moore și colab., 2009; Hein și colab., 2010) sau TNF- (Fiore și colab., 2000) prezintă performanțe afectate de memorie spațială, în timp ce șoarecii knockout lipsiți de IL-6 (Braida și colab., 2004) sau TNF- (Golan și colab., 2004) prezintă performanțe îmbunătățite ale memoriei spațiale. În mod intrigant, efectele afectatoare ale inflamației asupra memoriei spațiale dependente de hipocamp sunt considerate a fi modificabile, așa cum indică mai multe studii pe animale care au demonstrat că expunerea la agenți antiinflamatori atenuează efectele adverse ale inflamației asupra memoriei spațiale și chiar îmbunătățește memoria spațială ( Ormerod et al., 2013; Wadhwa et al., 2017a; Cui et al., 2008; Marchalant et al., 2008; He et al., 2011; Kumar et al., 2018). În timp ce marea majoritate a cercetărilor anterioare privind inflamația și memoria spațială s-au concentrat pe modele animale experimentale, se știe mai puțin despre rolul inflamației pentru memoria spațială la om. Cu toate acestea, dovezile limitate indică faptul că activarea excesivă a răspunsului inflamator afectează, de asemenea, procesele de memorie spațială la oameni. De exemplu, observațiile clinice au arătat că pacienții cu o boală inflamatorie, cum ar fi artrita reumatoidă (Chaurasia et al., 2020; Petra și colab., 2020) sau scleroza multiplă (Brochet și Ruet, 2019), prezintă dificultăți mai mari în memorarea și reamintirea informațiilor spațiale, în comparație cu controalele sănătoase. Mai mult decât atât, într-un studiu recent controlat cu placebo (Harrison et al., 2014), subiecții sănătoși au fost supuși unei scanări PET și unei sarcini de memorie spațială înainte și după o provocare inflamatorie (adică, vaccinarea intramusculară împotriva tifoidă). În acest studiu, subiecții au arătat o performanță afectată a memoriei spațiale în urma provocării inflamatorii, un efect care a fost mediat de modificări ale activității creierului în lobul temporal. Într-un alt studiu controlat cu placebo (Reichenberg et al., 2001), subiecții sănătoși au primit o injecție intravenoasă de LPS, care a cauzat o întrerupere a memoriei figurale (o formă de memorie legată funcțional de memoria spațială), iar aceste tulburări de memorie induse de LPS au fost corelate. cu concentraţii sistemice de TNF- . Cu toate acestea, spre deosebire de aceste constatări, un studiu recent controlat cu placebo a constatat că tratamentul cu minociclină, un antibiotic cu penetrare centrală cu proprietăți antiinflamatorii, a dus, de fapt, la o afectare a performanței memoriei spațiale (Berens et al., 2020).

EFECTELE CISTANCEI

5. Căi convergente

Deși lucrările anterioare au examinat rolul tulburărilor de somn și al inflamației pentru memoria spațială în primul rând în studii separate, liniile emergente de cercetare implică faptul că tulburările de somn și inflamația ar putea afecta împreună procesele de memorie spațială. În condiții normale, somnul și imunitatea au o relație reciprocă, astfel încât activarea sistemului imunitar modifică dinamica somnului. în timp ce seep-ul joacă un rol esențial în reglarea homeostatică a funcției imune și a răspunsului inflamator (Irwin, 2019). La rândul său, la oameni, SD experimental s-a dovedit că activează căile inflamatorii la niveluri biologice multiple (așa cum a fost revizuit anterior (Irwin și Opp). ,2017)): de exemplu, se raportează că SD induce creșteri ale markerilor inflamatorii sistemici, producția monocitară de citokine inflamatorii, activitatea de transcripție a factorului nuclear (NF)-xB și traductorul de semnal și activatorul transcripției (proteinele familiei STAD, transcripția IL). -6 și acidul ribonucleic mesager TNFa și expresia transcriptomului proinflamator. În plus, o meta-analiză a constatat că tulburările naturalistice ale somnului, cum ar fi insomnia, sunt asociate cu creșterea markerilor inflamatorii sistemici, inclusiv proteina C reactivă. și IL-6(Irwin et al., 2016). La rândul său, acumularea de dovezi implică faptul că semnalele inflamatorii generate la periferie modifică activitatea regiunilor creierului și sisteme de neurotransmițători implicate în reglarea somnului (Irwin, 2019).

Interesant este că datele convingătoare din modelele animale implică inflamația ca o cale mecanică care leagă tulburările de somn de afectarea memoriei spațiale. Lucrările la rozătoare, de exemplu, au arătat că SD induce inflamația hipocampului, indexată de concentrațiile crescute de IL-6 și activarea microgliei în hipocamp (Yin și colab., 2017). De remarcat, un studiu mecanicist recent efectuat de Wadhwa și colab. (2017b) au arătat că SD induce o creștere a pro- și o scădere a expresiei citokinelor antiinflamatorii, împreună cu deficite în memoria spațială. În studiul lor, Wadhwaetal. a demonstrat că deficitele de memorie spațială sunt corelate cu concentrațiile de IL-1, IL{{-6 și TNF- atât în ​​hipocamp, cât și în plasmă, ceea ce implică faptul că deficitele induse de SD în memoria spațială sunt atribuite unei reglări în sus a neuroinflamației. . Ca parte a studiului lor, Wadhwa et al. De asemenea, și-au expus animalele de testare la un agent antiinflamator, care nu numai că a scăzut nivelurile pro- și a crescut de citokine antiinflamatorii în hipocamp și plasmă, dar a promovat și neurogeneza și a ameliorat deficiențe induse de SD în memoria spațială. În conformitate cu aceste constatări, un studiu legat de concept al aceluiași grup a constatat că inhibarea activării microgliale cu un agent antiinflamator atenuează efectele afectatoare ale SD asupra neurogenezei hipocampului și memoriei spațiale (Wadhwa et al.2017a).

Având în vedere interacțiunile reciproce dintre tulburările de somn și inflamație, asocierile lor individuale cu afectarea memoriei spațiale și dovezile convergente că inflamația ar putea media legătura dintre tulburările de somn și deficitele de memorie spațială, ambii factori - tulburări de somn și inflamație - ar putea acționa în comun pentru a afectează procesele memoriei spațiale. Într-adevăr, dacă somnul sănătos și funcția imună reglează pozitiv memoria spațială și dacă tulburările experimentale și naturalistice ale somnului, precum și stările inflamatorii, afectează memoria spațială, atunci apariția simultană a tulburărilor de somn și a inflamației ar putea activa o cale convergentă pentru a afecta memoria spațială. . Astfel, persoanele care experimentează simultan tulburări de somn și stări intense de inflamație ar putea fi deosebit de expuse riscului de a dezvolta tulburări de memorie spațială. Într-adevăr, o astfel de abordare conceptuală în care tulburările de somn și inflamația interacționează reciproc și perturbă împreună memoria spațială are implicații pentru diferite rezultate de sănătate. De exemplu, se crede că atât tulburările de somn, cât și inflamația contribuie la patofiziologia bolii Alzheimer (Irwin și Vitiello, 2019), o boală caracterizată prin neurodegenerarea hipocampului, precum și prin pierderea memoriei spațiale. Interesant, un studiu recent realizat de Coughlan et al. au arătat că persoanele cu risc de a dezvolta boala Alzheimer prezintă modele de navigație spațială modificate înainte de apariția oricăror plângeri de memorie, ceea ce sugerează că comportamentul spațial ar putea fi folosit ca un biomarker cognitiv rentabil pentru a detecta boala Alzheimer în stadiile preclinice (Coughlan et al. , 2018). În plus, tulburările de somn și inflamația sunt, de asemenea, factori de risc bine stabiliți pentru dezvoltarea depresiei majore (Irwin și Piber, 2018), o boală care, la rândul său, a fost asociată cu tulburări ale memoriei spațiale dependente de hipocamp (Gould et al. ., 2007; Cornwell et al., 2010). În cele din urmă, un model conceptual în care tulburările de somn și inflamația contribuie împreună la afectarea memoriei spațiale ar putea fi deosebit de important pentru adulții în vârstă, o populație despre care se știe în special că prezintă tulburări de somn (Li et al., 2018), activitate inflamatorie crescută (Franceschi și colab., 2018). al., 2000; Campisi, 2013; Franceschi și Campisi, 2014; Kennedy și colab., 2014; Piber și colab., 2019) și deficite în memoria spațială (Le on et al., 2016; Korman și colab., 2019). ; Moffat și colab., 2001; Foster și colab., 2012). Cu toate acestea, pentru a evalua acest model propus, sunt necesare cercetări suplimentare. Într-adevăr, cercetările viitoare ar putea testa experimental efectele separate și comune ale SD experimentale și ale expunerii la LPS asupra memoriei spațiale sau ar putea evalua contribuțiile longitudinale ale tulburărilor de somn și inflamației la afectarea memoriei spațiale și bolile (neuro)psihiatrice asociate. Mai mult, cercetările viitoare ar putea examina, de asemenea, dacă o abordare conceptuală afectează în mod diferențial etapele individuale ale memoriei spațiale (adică, achiziția, consolidarea, rechemarea) sau chiar alte funcții ale memoriei și domenii cognitive, cum ar fi memoria procedurală și verbală, atenția, funcționarea executivă, starea de spirit. reglarea și procesarea socială/emoțională, care s-a dovedit anterior a fi vulnerabile atât la perioadele de somn (McCoy și Strecker, 2011) cât și la inflamație (Bollen și colab., 2017).

6. Intervenții care vizează tulburările de somn și inflamația

Având în vedere contribuțiile separate și comune ale tulburărilor de somn și inflamației la afectarea memoriei spațiale, intervențiile care vizează tulburările de somn și inflamația ar putea fi utile în reducerea riscului de declin al memoriei spațiale.

Printre abordările comportamentale care vizează tulburările de somn, terapia cognitiv-comportamentală pentru insomnie (CBT-I) și intervențiile minte-corp (MBI), cum ar fi Tai Chi Chih (TCC), sunt strategii deosebit de promițătoare. CBT-I cuprinde strategii concentrate pe controlul stimulilor (care abordează asocierile negative dintre pat și starea de veghe), restricția somnului (care limitează timpul petrecut în pat treaz și îmbunătățește calitatea somnului) și igiena somnului (care învață practici de stil de viață, cum ar fi păstrarea). un program regulat de somn, având un mediu de somn liniștit și evitarea comportamentelor care interferează cu somnul) (Trauer și colab., 2015; Morin și colab., 2006). La rândul său, TCC, care combină activitatea fizică lentă cu relaxarea pentru a servi drept meditație de mișcare, s-a dovedit că îmbunătățește simptomele insomniei (Irwin și colab., 2008; Li et al., 2004; Raman și colab., 2013), cu dovezi că eficacitatea TCC este comparabilă cu CBT-I (Irwin și colab., 2014). Important, dovezile recente din studiile controlate randomizate arată că atât CBT-I, cât și TCC nu numai că îmbunătățesc calitatea somnului, dar au și potențialul de a inversa creșterile asociate insomniei ale indicilor sistemici, celulari și transcripționali ai inflamației (Irwin et al., 2015). , 2017). Având în vedere că CBT-I și MBI nu au contraindicații serioase, aceste intervenții trebuie considerate strategii eficiente pentru pacienții cu tulburări de somn și/sau profil inflamator. Cu toate acestea, nu se știe dacă CBT-I și MBI sunt, de asemenea, eficiente în vizarea deficitelor de memorie spațială (posibil prin îmbunătățirea tulburărilor de somn și reducerea inflamației) și cercetările viitoare ar trebui să testeze această ipoteză.

Pe lângă CBT-I și MBI, există câteva alte comportamente legate de sănătate care s-a dovedit anterior că atenuează activitatea inflamatorie (așa cum a fost revizuit anterior (Gleeson și colab., 2011)): de exemplu, s-a demonstrat că exercițiul fizic exercită anti- efecte inflamatorii prin mai multe căi, cum ar fi reducerea grăsimii viscerale, creșterea producției de citokine antiinflamatorii și reducerea expresiei TLR asupra celulelor imune și mediatorilor proinflamatori circulanți. Interesant este că mai multe studii au demonstrat că exercițiul fizic îmbunătățește și calitatea și durata somnului (Dolezal și colab., 2017), în timp ce datele din studiile controlate randomizate au arătat că exercițiul fizic îmbunătățește memoria spațială (ten Brinke et al., 2015) și chiar crește hipocampul. volum (Erickson et al., 2011). În plus, un număr mare de dovezi indică faptul că anumite alimente, cum ar fi alimentele integrale, pe bază de plante, au potențialul de a reduce activitatea inflamatorie (Ricker și Haas, 2017), în timp ce acumularea de dovezi indică faptul că obiceiurile alimentare influențează și fiziologia somnului (St. -Onge și colab., 2016; Frank și colab., 2017). În cele din urmă, date limitate de la ambele animale (Ross și colab., 2009; Zhao și colab., 2017; Henry și Stoner, 2011; Rendeiro și colab., 2013) și studiile la om (de Vries și colab., 2020) au sugerat că schimbările în obiceiurile alimentare ar putea avea, de asemenea, un impact asupra proceselor de memorie spațială.

EFECTELE CISTANCEI

7. Concluzie

În articolul de față, am rezumat căile convergente prin care tulburările de somn și inflamația afectează memoria spațială (Fig. 1). În timp ce cea mai mare parte a înțelegerii noastre mecanice a rolului tulburărilor de somn și inflamației pentru memoria spațială provine din studiile pe animale, se cunoaște mai puțin despre contribuțiile comune ale tulburărilor de somn și inflamației la procesele memoriei spațiale la oameni. După cum se arată în Fig. 2, există mai multe căi care ar putea fi vizate pentru a atenua riscul de afectare a memoriei spațiale. Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a evalua contribuțiile separate și comune ale tulburărilor de somn și inflamației la afectarea memoriei spațiale la oameni, în special la adulții în vârstă - o populație bine-cunoscută că arată o prevalență ridicată a tulburărilor de somn, niveluri crescute de inflamație și deficite de memorie spațială și boli asociate. Într-adevăr, obținerea unei perspective asupra modului în care aspectele specifice ale tulburărilor de somn și inflamației influențează procesele de memorie spațială ar putea direcționa dezvoltarea intervențiilor care vizează căile dintre tulburările de somn, inflamație și afectarea memoriei spațiale. O astfel de precizie în caracterizarea somnului și a profilurilor inflamatorii ar putea avea potențialul de a rafina și de a crește tratamentele rezultatelor asupra sănătății asociate cu afectarea memoriei spațiale.

Fig. 2. O prezentare schematică a contribuțiilor somnului și ale funcției imune la memoria spațială în modele de sănătate și boală.

Abrevieri: SWS ¼ somn cu undă lentă; REM ¼ somn cu mișcarea rapidă a ochilor; LTP ¼ potențare pe termen lung; CBT-I ¼ terapie cognitiv-comportamentală pentru insomnie

MBI ¼ intervenții minte-corp

Mulțumiri

Această lucrare a fost susținută de Programul de oameni de știință al Institutului de Sănătate din Berlin (BIH), finanțat de Charité- Universitätsmedizin Berlin și BIH, Fundația Max Kade, New York și Centrul Norman Cousins ​​pentru Psihoneuroimunologie de la Universitatea din California, Los Angeles (UCLA). Autorul a dorit să-i mulțumească Dr. Michael Irwin pentru îndrumarea și înțelegerile sale gânditoare în timpul procesului de încadrare conceptuală a acestei lucrări.