Medicină tradițională chineză pentru disfuncții erectile diabetice: vizând căile RHOA, NRF2, MAPK și PKC

3. Calea de semnalizare RhoA/Rho

3.1 Calea de semnalizare RhoA/Rho și DMED

Chitaley și colab. [30] au fost primii care au identificat expresia rho kinazei endogene (rocă) în țesutul cavernos al corpului penisului. În ultimii ani, numeroase studii au arătat că calea RhoA/Rho kinazei este implicată în dezvoltarea disfuncției erectile induse de diabet (31-33]. RhoA pe această cale este o mică proteină care leagă GTP aparținând familiei Rho legate de RAS. Există în primul rând într-o stare inactivă legată de guanozina difosfat (PIB), acționând ca un comutator molecular între formele inactive legate de PIB și cele active legate de GTP.

Rho kinaza este un serin/treonină kinază cu două izoforme: ROCK1 și ROCK2. Aceste kinaze pot crește concentrația de Ca²⁺ intracelulară, promovând legarea Ca²⁺ citoplasmatică la calmodulină, activând astfel kinaza cu lanț ușor de miozină (MLCK). MLCK apoi fosforilează lanțul ușor de miozină, ceea ce duce la reticularea miozinei și a filamentelor de actină, rezultând în cele din urmă la contracția musculară netedă și contribuind la disfuncția erectilă [31].

Y -27632 este un inhibitor de rocă extrem de selectiv. Studiile au arătat că injecția intracavernă a inhibitorului de rocă y -27632 sau un adenovirus care codifică un RhoA mutant dominant-negativ la șobolani în vârstă poate inhiba calea RhoA, reduce activitatea rockului și îmbunătățesc presiunea intracavernolă atât la nivel inițial, cât și în urma stimulării electrice [34]. În plus, y -27632 îmbunătățește funcția erectilă la șobolani castrați cu hipogonadism și induce relaxarea maximă a țesutului muscular neted al corpusului izolat [35–36].

 

 

 

Herbal Cistanche Supllment pentru Ed

 

3.2 Medicina tradițională chineză intervine în DMED prin calea RhoA/Rho

Implicarea pe scară largă a căii RhoA în ED îl face o țintă farmacologică rațională pentru aplicațiile clinice [37].Formula Tianjing Tongluo, compus dinXianlingpi, Shudihuang, Shuizhi, șiChuanniuxis -a demonstrat că îmbunătățește funcția endotelială și repara daunele vasculare. Yu Xudong și colab. [31] a constatat că această formulă poate ameliora funcția erectilă la șobolani DMED induși de STZ prin reglarea expresiei proteinelor RhoA, Rock1 și Rock2 în calea RhoA/Rho, crescând testosteronul seric (T) și activarea activității eNOS.

Schisandrin B, una dintre componentele Lignan dinSchisandra chinensis, deține proprietăți antiinflamatoare, antioxidante, hepatoprotectoare și imunoregulatoare. Guo Pengpeng [38] observed that after 8 weeks of oral administration of schisandrin B in DMED rats, the expression of eNOS/NO-factors promoting smooth muscle relaxation in the corpus cavernosum-increased, while expression of RhoA/ROCK/phosphorylated myosin phosphatase target subunit 1 (p-MYPT-1)-factors promoting contraction-decreased. Acest lucru sugerează că schisandrinul B poate îmbunătăți funcția erectilă prin inhibarea expresiei RhoA/Rock și reglarea eNOS/NR.

Buyang Huanwu Decoct, compus dinShanzhuyu, Huangqi, Taoren, DangGuiwei, Shanyao, Honghua, Chishao, Dilong, Chaihu, Dangshen, Chuanxiong, Shudihuang, Gegen, șiSanqi, are efecte multiple, cum ar fi promovarea circulației sângelui, reîncărcarea QI, hrănirea esenței și îmbunătățirea sistemului vascular penis. Studiile clinice au arătat că decoctul poate crește testosteronul seric și poate reduce estradiolul (E2), hormonul luteinizant (LH), hormonul stimulant al foliculilor (FSH) și prolactina (PRL), îmbunătățind astfel funcția erectilă [39].

În studiile pe animale,Buyang Huanwu Decocta reglat în jos expresia RhoA, ROCK2 și transformarea factorului de creștere-beta 1 (TGF - 1) în țesutul penisului șobolanilor DMED, în timp ce reglând nivelurile de actină musculară alfa netedă (-sma). A îmbunătățit funcția erectilă prin inhibarea fibrozei corpus cavernosum și reducerea inflamației [40].

Aceste studii demonstrează colectiv că componente active sau formule compuse precum Schisandrin B,Formula Tianjing Tongluo, șiBuyang Huanwu DecoctPoate îmbunătăți DMED prin inhibarea căii de semnalizare RhoA/Rho. Mecanismele lor includ reducerea stresului oxidativ, atenuarea inflamației, prevenirea fibrozei în corpus cavernosum și relaxarea mușchiului neted, ceea ce duce la o funcție erectilă îmbunătățită.

4. Calea de semnalizare NRF2

4.1 Calea de semnalizare NRF2 și DMED

Calea de semnalizare NRF2/sunt cuprinse trei molecule de miez: NRF2, proteina 1 asociată ECH-ului asemănător cu Kelch (KEAP1) și elementul de răspuns antioxidant (sunt) [41]. NRF2 este un regulator pozitiv cheie al genelor antioxidante în diferite boli ale sistemului reproducător. Deficiența sa duce la o reducere a factorilor antioxidanți și a activităților enzimatice, ceea ce duce la un dezechilibru al homeostazei redox intracelulare.

Keap1 este o chaperonă proteică citoplasmatică. Sub stres oxidativ, NRF2 se disociază de Keap1 și se translocă în nucleu, unde activează transcripția diferitelor enzime de detoxifiere antioxidantă și faza II pentru a restabili echilibrul redox [42]. Este este o secvență specifică de legare a promotorului ADN în nucleu care poate fi activată de NRF2 pentru a regla expresia enzimelor de detoxifiere a fazei II, a enzimelor antioxidante și a factorilor antiinflamatori, sporind astfel capacitatea antioxidantă a celulei.

4.2 Intervenția DMED prin NRF2/sunt calea prin medicina tradițională chineză

Proteina Dilong, extras din medicina tradițională chinezăDilong(viermi de pământ), deține mai multe efecte farmacologice, incluzând proprietăți antioxidante, antiinflamatorii, antifibrotice, anticoagulante, antihipertensive și care implică microcirculare. Zhang Aiping și colab. [43] a constatat că proteina dilong ar putea regla NRF2 și expresia SOD la șobolani DMED, în timp ce reglementează MDA, NF-κB și IL -1 niveluri de proteine, precum și NF-κB, IL -1 și expresia TNF-mRNA. Mecanismul său poate implica reglarea NRF2/este o cale de semnalizare pentru a inhiba stresul oxidativ și răspunsurile inflamatorii, îmbunătățind astfel disfuncția erectilă.

Niangmu Vin liangyaoeste un vin medicinal tradițional preparat prin înmuiereNiangmu Liang-A WA WA MEDICINA ETNICĂ DE LA LICIUNEA ALBĂ YUNNAN-ITTO. Este cunoscut pentru întărirea mușchilor și oaselor și tonifiantului yang. Zhao Jie și colab. [44] a constatat că acest vin a crescut nivelul de NNOS, ENOS, NO, CGMP, SOD și GSH-PX în corpus cavernosum al șobolanilor cu disfuncție erectilă arteriogenică. De asemenea, a reglat atât mRNA cât și expresia proteică a NRF2 și a oxigenazei heme -1 (ho -1), nrf activat 2- factori de semnalizare aferente, a inhibat stresul oxidativ și a îmbunătățit deteriorarea țesutului și funcția erectilă la șobolani.

Crocin, principala componentă activă aCrocus sativus(șofran), are efecte farmacologice, cum ar fi promovarea circulației sângelui, răcirea sângelui, detoxifierea, calmarea minții, protejarea ficatului și promovarea secreției biliare. Zang Zhenjie [45] a constatat că Crocin ar putea regla expresia -sma, enos, von Willebrand factorul (vwf), nrf2, ho -1 și bcl -2 în țesutul penisului șobolanilor DMM, în timp ce reglementați expresia BAX și Caspase Cleaved -3. Atât experimentele in vivo, cât și cele in vitro au confirmat că crocinul ar putea atenua stresul oxidativ și poate reduce apoptoza în corpus cavernosum, îmbunătățind astfel funcția erectilă. Acest efect poate fi legat de activarea căii de semnalizare NRF2/Ho -1.

În concluzie, extractele tradiționale de medicamente chinezești menționate mai sus și formulele compuse pot activa calea de semnalizare NRF2/sunt o cale de semnalizare, reglează stresul oxidativ și răspunsurile inflamatorii din aval, îmbunătățesc funcția endotelială și crește perfuzia de microcirculație penis, exercită astfel efecte terapeutice pe DMED.

5. Calea de semnalizare MAPK

5.1 Calea de semnalizare MAPK și DMED

Familia MAPK include kinază reglată de semnal extracelular (ERK), C-Jun N-terminal kinazei (JNK) și p38 kinază. Calea MAPK/ERK este implicată în proliferarea celulară, diferențierea, migrația, senescența și apoptoza [46]. Studiile au arătat că inhibarea căii MAPK/ERK și inversarea fosforilării ERK anormale poate proteja celulele endoteliale vasculare de leziunile diabetice, îmbunătățind astfel funcția erectilă [47]. Activarea anormală a acestei căi poate crește disfuncția endotelială, apoptoza și fibroza, ceea ce duce la disfuncție erectilă (ED) [48]. Nangle și colab. [49] a constatat că inhibitorul P38 MAPK LY2161793 ar putea corecta indicatorii dependenți de NO dependenți de neuropatie autonomă erectilă diabetică. Nunes și colab. [50] a raportat că inhibitorul ERK PD98059 ar putea induce relaxarea corpus cavernosum la șoarecii diabetici, să reducă activitatea arginazei și să inverseze reglarea eNOS indusă de diabet, ceea ce indică faptul că inhibiția căii MAPK se poate îmbunătăți DMED.

 

5.2 Intervenția DMED pe calea MAPK de către medicina tradițională chineză chineză

Berberină, un alcaloid de izochinolină extras din ierburi tradiționale chinezești, cum ar fiPhellodendron, Coptis chinensis, șiSankezhen, prezintă efecte antibacteriene, antiinflamatorii, care scade lipide și efecte hipoglicemice. Chen Geng și colab. [51] a constatat că berberina a reglat expresia P-ERK și P-P38 MAPK în corpul cavernos al șobolanilor DMED. Mecanismul său poate implica inhibarea căii p38 MAPK/ERK, îmbunătățirea fibrozei țesutului penisului și suprimarea apoptozei.

Liu și colab. [52] a descoperit că berberina ar putea reduce expresia TGF - 1 și progresia fibrotică în celulele musculare netede induse de glucoză indusă de glucoză. Experimentele pe animale au confirmat în continuare că berberina a îmbunătățit funcția de relaxare a corpului cavernosum la șobolani diabetici prin inhibarea căii de semnalizare ERK1/2, reducând activitatea arginazei și creșterea activității eNOS, suprimând astfel apoptoza și fibroza.

În rezumat, berberina poate îmbunătăți disfuncția endotelială, fibroza și apoptoza în țesutul penisului prin inhibarea căii de semnalizare MAPK. Deși cercetările privind rolul medicinii tradiționale chineze în îmbunătățirea DMED pe calea MAPK sunt limitate, unele studii au arătat că JNK este implicat în apoptoza celulelor Corpus Cavernosum la șobolani [53] și că calea ERK1/2 poate inhiba activitatea ENOS în Corpus Cavernosum [54], ceea ce sugerează că calea de semnalizare a MAPK este o țintă terapeutică potențială pentru DMED.

 

Acest lucru este în concordanță cu rezultatele observate în grupul de intervenție al inhibitorului PKC LY333531 la șoareci, ceea ce sugerează că mecanismul de bază poate implica inhibarea căii de semnalizare PKC, exercitând efecte de protecție asupra funcției endoteliale și activarea antiplachetare, atenuând astfel disfuncția endotelială. Într -un studiu clinic care implică 66 de pacienți cu disfuncție erectilă diabetică (DMED), s -a constatat că combinația dintreHuoxue Tongluo Qiwetang(Un decoct tradițional chinezesc care promovează circulația sângelui și deblocarea colateralelor) cu o doză scăzută de tadalafil a arătat o eficacitate mai mare decât tadalafilul singur, ceea ce indică faptul că această decoct poate spori efectele terapeutice la pacienții DMED și să compenseze limitările inhibitorilor PDE5 [66].

În rezumat, medicina tradițională chineză (TCM) arată potențial în reglarea căii de semnalizare PKC. Cu toate acestea, studiile specifice privind aplicarea sa în DMED rămân limitate. Cercetările viitoare ar trebui să exploreze în continuare mecanismele de reglementare ale componentelor TCM pe calea PKC și aplicarea practică a acestora în tratamentul DMED, urmărind să ofere opțiuni terapeutice mai sigure și mai eficiente pentru pacienți.

 

8. Concluzie și perspective

Diversi monomeri TCM și formule compuse pot interveni în patogeneza DMED prin mai multe căi de semnalizare, îmbunătățind astfel simptomele, îmbunătățind calitatea vieții pacienților și creșterea ratelor de fertilitate. Un rezumat al mecanismelor și țintelor terapeutice este prezentat în materialele suplimentare ale publicației extinse.

Numeroase studii au arătat că:

Tratamentul TCM pentru DMED nu se bazează pe o singură cale de semnalizare. De exemplu,Proteina Dilongpoate îmbunătăți DMED prin activarea căilor NRF2/sunt și NO/CGMP, inhibând calea RhoA/Rho;Granule Shuizhi-WugongExercitați efecte terapeutice prin activarea căilor PI3K/AKT și NO/CGMP.

Căi de semnalizare multiple implicate în tratamentul TCM al DMED interacționează adesea. De exemplu, reglarea căii PI3K/AKT poate activa calea NO/CGMP, crescând astfel nivelurile de NO și CGMP și promovând restabilirea funcției erectile. AMPK reglementează calea NRF2/HO -1 și ambele căi PI3K/AKT și AMPK pot modula mTOR pentru a influența autofagia. S1PR1 este o țintă din amonte atât a căilor PI3K /AKT cât și a TGF- /SMAD. Moleculele de semnalizare, cum ar fi MAPK, PI3K/AKT și PKC, sunt implicate pe scară largă în activarea și translocarea nucleară a NRF2. Aceste căi reglementează, de asemenea, eNOS pentru a exercita efecte antioxidative, îmbunătățind în cele din urmă DMED.

În prezent, cercetările abundente au confirmat că atât monomerii TCM, cât și formulele compuse pot exercita efecte terapeutice prin reglarea mai multor căi de semnalizare. Acestea includ reducerea stresului oxidativ, inhibarea inflamației, modularea autofagiei și îmbunătățirea disfuncției endoteliale vasculare în penis, obținerea unor rezultate satisfăcătoare și demonstrarea avantajelor multifacetate ale TCM în tratarea DMED.

Cu toate acestea, rămân mai multe limitări:

Datorită diferitelor componente și doze de diferite plante TCM sau formule, mecanismele de acțiune pot diferi. Majoritatea studiilor actuale se bazează pe rețete empirice cu ingrediente active neclare, reproductibilitate scăzută și rigoare științifică insuficientă.

Studiile mecanice ale TCM în tratarea sau prevenirea DMED se concentrează adesea pe fenomenele de suprafață, cu explorarea insuficientă în profunzime a căilor de semnalizare. Majoritatea studiilor se bazează pe modele de animale și nu au date clinice la scară largă, inclusiv studii controlate randomizate multicentric, pentru a verifica eficacitatea și siguranța TCM.

Majoritatea studiilor de intervenție la animale durează doar 4-8 săptămâni, iar absorbția și metabolismul TCM la animale este posibil să nu fie ideale.

Tratamentul cu TCM subliniază de obicei reglarea holistică și diferențierea sindromului, ceea ce poate reduce eficacitatea la pacienții care au nevoie de o ameliorare rapidă a simptomelor din cauza conformității slabe sau a unei variații individuale.

Cercetările viitoare ar trebui să se concentreze pe explorarearaporturi optimea diferitelor formulări TCM,Terapii combinatecu alte modalități de tratament și desfășurareStudii clinice de înaltă calitatepentru a dezvolta planuri de tratament personalizate și cuprinzătoare pentru pacienții DMED.

 

În concluzie

TCM demonstreazăCaracteristici multi-căi, multi-țintă, eficiente din punct de vedere clinic și extrem de sigureÎn tratamentul DMED. Prezintă o perspectivă largă de aplicare în intervenția disfuncției erectile diabetice. Odată cu cercetarea în curs de desfășurare și progresele tehnologice, TCM este de așteptat să aducă o nouă speranță la mai mulți pacienți DMED și să -și îmbunătățească calitatea vieții.