Care sunt efectele benefice ale oxidului nitric asupra rinichilor

Pentru mai multe informații:ali.ma@wecistanche.com

Partea Ⅲ: Semnalizarea oxidului nitric în reglarea rinichilor și sănătatea cardiometabolică

Mattias Carlström

CLICK AICI PENTRUⅠ & Ⅱ

Abstract

Prevalența bolilor cardiovasculare și metabolice împreună curinichidisfuncțieeste în creștere la nivel mondial. Această triadă de tulburări este asociată cu o morbiditate și mortalitate considerabilă, precum și cu o povară economică substanțială. Înțelegerea în continuare a mecanismelor fiziopatologice care stau la baza este importantă pentru a dezvolta noi abordări preventive sau terapeutice. Printre mecanismele propuse, compromisoxid de azotBioactivitatea (NO) asociată cu stresul oxidativ este considerată a fi importantă. NU (oxid de azot) este o moleculă de semnalizare diatomică de scurtă durată care exercită numeroase efecte asuprarinichi, inima și sistemul vascular, precum și pe organele periferice active metabolic. NO enzimatic dependent de L-arginina (oxid de azot) calea sintetazei (NOS) este în mod clasic văzută ca principala sursă de NO endogen (oxid de azot) formare. Cu toate acestea, funcția NOS (oxid nitric sintaza)sistemul este adesea compromis în diverse patologii inclusivrinichi, boli cardiovasculare și metabolice. O cale alternativă, nitrat-nitrit-NO (oxid de azot), permite reciclarea azotaților și nitriților anorganici endogeni sau derivati ​​din dietă prin reducere în serie pentru a forma specii bioactive de azot, inclusiv NO (oxid de azot), independent de NOS (oxid nitric sintaza)sistem. Semnalizarea prin aceste specii de azot este legată de mecanisme independente și dependente de cGMP. Abordări noi pentru restabilirea NO (oxid de azot) homeostazia în timpul NOS (oxid nitric sintaza) deficiența și stresul oxidativ au potențiale aplicații terapeutice înrinichi, tulburări cardiovasculare și metabolice.

Click pentru pulbere de Cistanche tubulosa pentru boli de rinichi

Efecte cardiovasculare.

Eforturi considerabile de cercetare s-au concentrat asupra efectelor cardiovasculare ale suplimentării cu nitrați anorganici, inclusiv asupra efectelor asupra tensiunii arteriale, asupra funcției endoteliale și asupra rigidității arteriale. În 2006, primul studiu care a raportat un efect de scădere a tensiunii arteriale al suplimentelor cu nitrați la adulți sănătoși a arătat că 0,1 mmol/kg pe zi de azotat de sodiu a redus tensiunea arterială diastolică cu o medie de aproape 4mmHg (REF.15). Un studiu ulterior care a folosit o doză de aproximativ trei ori mai mare de nitrat alimentar, sub formă de suc de sfeclă roșie, a demonstrat un efect de scădere a tensiunii arteriale mai pronunțat (adică reduceri medii ale tensiunii arteriale sistolice de 10,4 mmHg și ale tensiunii arteriale diastolice de 8 mmHg), împreună cu proprietăţile vasoprotectoare şi antiplachetare ale nitratului. Mai multe grupuri de cercetare au confirmat de atunci efectul de scădere a tensiunii arteriale al nitraților la persoanele sănătoase. În două meta-analize ale acestor studii, tensiunea arterială sistolică a fost redusă cu 4,1-4,8 mmHg, iar tensiunea arterială diastolică a fost redusă cu 1,{7-2,0 mmHg (REFsi5,15) . Una dintre aceste meta-analize a analizat, de asemenea, efectul aportului de nitrați asupra altor factori de risc cardiovascular și a raportat îmbunătățirea funcției endoteliale, reducerea rigidității arteriale și reducerea agregarii trombocitelor cu această intervenție15.

Numeroase studii experimentale folosind diferite modele de boli cardio-vasculare, care sunt adesea asociate curinichiși disfuncția metabolică, au demonstrat, de asemenea, efecte cardiovasculare favorabile în urma tratamentului cu nitrat anorganic, inclusiv efecte antihipertensive și îmbunătățirea funcției endoteliale8.1s157. Mecanismele de bază care contribuie la astfel de efecte implică diferite sisteme de organe și modularea RAAS, inhibarea arginazei, restaurarea eNOS (oxid nitric sintaza)funcția, atenuarea hiperactivității simpatice și efecte antiinflamatorii și antioxidante.

Un studiu pe 15 pacienți cu hipertensiune arterială a demonstrat că aportul alimentar acut de nitrați a îmbunătățit funcția endotelială și a scăzut semnificativ tensiunea arterială sistolică și diastolică. Efectul maxim de scădere a tensiunii arteriale a fost observat la aproximativ 3-4h după ingestia de nitrați, când nivelurile plasmatice de nitriți au atins vârful, iar efectul a durat până la 24 de ore. Primele două studii care investighează efectele cardiovasculare ale suplimentării cronice cu nitrați la pacienții cu hipertensiune arterială au fost efectuate independent unul de celălalt în 2015 și au generat rezultate contradictorii59160. Un studiu a arătat NU (oxid de azot) scădere semnificativă a tensiunii arteriale după o săptămână de suplimentare cu nitrați, în timp ce celălalt a prezentat o scădere susținută a tensiunii arteriale după aportul zilnic de nitrați în dietă, comparativ cu placebo pe o perioadă de 4-săptămână, fără niciun semn de tahifilaxie{{2} }. Un studiu de 202{0 a arătat că aportul zilnic de nitrați timp de 5 săptămâni, fie sub formă de legume cu frunze verzi, fie de pastilă cu nitrat, nu a scăzut semnificativ tensiunea arterială la adulții cu prehipertensiune sau stadiu. 1 hipertensiune arterială comparativ cu aportul de dietă de control cu ​​conținut scăzut de nitrațiI6. Este puțin probabil ca aceste constatări diferite să se datoreze diferențelor în doza zilnică de nitrat, care a fost similară în toate cele trei studii (aproximativ 0,1 mmol/kg/zi) și nu pot fi explicate prin vârsta pacientului, indicele de masă corporală sau sex. Cu toate acestea, diferențele în numărul de medicamente antihipertensive simultane, demografia pacientului, aportul de nitrați în grupul placebo și tensiunea arterială la momentul inițierii suplimentării cu nitrați ar putea fi factori care contribuie. Un alt studiu clinic a arătat că suplimentarea cu nitrați o dată pe zi (aproximativ 0,1 mmol/kg/zi) timp de 6 săptămâni a îmbunătățit funcția vasculară la pacienții cu hipercolesterolemie, care a fost asociată cu o scădere ușoară a tensiunii arteriale162. Efectele potențiale ale suplimentării cu nitrați asupra metabolismului și/saurinichifuncțiinu au fost raportate în aceste studii clinice.

Rigiditatea arterială este asociată cu îmbătrânirea și este un factor de risc major pentru evenimente cardiovasculare, cum ar fi infarctul miocardic și accidentul vascular cerebral. Au fost efectuate o revizuire sistematică și o meta-analiză a studiilor controlate randomizate pentru a estima efectele administrării repetate de nitrați (cel puțin 3 zile) asupra tensiunii arteriale periferice și centrale și a rigidității arteriale la indivizi sănătoși și la pacienții cu risc crescut de boli cardiovasculare datorită obezitate, hipertensiune arterială, boală arterială periferică, hipercolesterolemie și/sau insuficiență cardiacă. Datele cumulate din 45 de studii care au utilizat aproximativ 500 mg nitrat pe zi au arătat reduceri semnificative ale tensiunii arteriale sistolice (medie{-2,91 mmHg) și diastolică (medie-1,45 mmHg). Analiza datelor din trei studii care au măsurat tensiunea arterială centrală (aortică) a arătat, de asemenea, reduceri semnificative cu suplimentarea cu nitrați (sistolice medie -1,6 mmHg, diastolică medie -2,0 mmHg). Cu toate acestea, meta-analiză a constatatNU (oxid de azot)diferențe semnificative în efectele suplimentării cu nitrați asupra tensiunii arteriale între subgrupuri de pacienți cu stări de sănătate diferite. În special, scăderile tensiunii arteriale cu suplimentarea cu nitrați în această meta-analiză și în meta-analizele datelor de la indivizi sănătoși5415, sunt comparabile cu cele observate în studiile privind aportul redus de sodiu și a dietelor DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) ,1s. Analiza datelor din șapte studii care au măsurat indicele de creștere și viteza undei pulsului a arătatNU (oxid de azot)efecte semnificative ale administrării de nitrați asupra rigidității arteriale83. Cu toate acestea, cercetătorii observă că numărul de studii disponibile la indivizi cu factori suplimentari de risc pentru boli cardiovasculare (adică hipertensiune arterială, diabet sau hiperlipidemie) a fost relativ mic și analiza lor a fost probabil insuficientă pentru a detecta diferențe semnificative. Sunt necesare mai multe studii pentru a trage concluzii de încredere în aceste grupuri de pacienți.

În general, dovezile actuale pentru un efect cardiovascular favorabil pe termen lung al suplimentării cu nitrați la pacienții cu boli cardiovasculare, inclusiv hipertensiune arterială, sunt neconcludente. Prin urmare, ar fi de dorit studii clinice mari suplimentare cu diferite doze de nitrat.

Efectele cardiovasculare alesuplimentarea cu nitrațiasupra funcției renale

Efecte metabolice.

Controlul metabolic afectat cu obezitate și hiperglicemie este strâns cuplat cu risc crescut de DKD, care implică mecanisme glomerulare și tubulare complexe6617. Pe lângă beneficiile terapeutice bine documentate ale inhibitorilor ECA și blocantelor receptorilor Ang II la pacienții curinichiboala 6819, studiile clinice mari au arătat că tratamentul cu inhibitori de co-transportatori de sodiu/glucoză-2(SGLT2) poate reduce albuminuria, riscul de CKD (cronic rinichiboala)progresia si evenimentele cardiovasculare la pacientii cu DZ2 sirinichiboala 7o. Este puțin probabil ca efectele favorabile ale inhibării SGLT2 să fie mediate exclusiv de un control glicemic îmbunătățit. Dovezile experimentale sugerează că acestea sunt probabil rezultatul diferitelor mecanisme glomerulotubulare,17 cum ar fi modularea răspunsului miogen și TGF, precum și reabsorbția tubulară și modularea potențială a activității nervului simpatic renal. Aceste mecanisme ar putea, de asemenea, să afecteze indirect NO (oxid de azot)bioactivitatea.

Șoarecii cărora le lipsește eNOS (oxid nitric sintaza)dezvolta hipertensiune arterială7 și caracteristici care seamănă cu sindromul metabolic (adică hipertensiune arterială, dislipidemie, rezistență la insulină și obezitate)17t. În plus, eNOS (oxid nitric sintaza)deficienţa la rozătoare este asociată culeziuni renalel75-17 și progresia accelerată a CKD (cronic rinichiboala)i7817. Cu aproape un deceniu în urmă, s-a demonstrat că suplimentarea cu doze alimentare de nitrat inversează caracteristicile sindromului metabolic la șoarecii cărora le lipsea eNOS. (oxid nitric sintaza)15. Numeroase studii experimentale au confirmat de atunci că suplimentarea cu nitrați are efecte metabolice favorabile, care implică modularea funcției mitocondriale și stresul oxidativ, activarea semnalizării protein kinazei activate de AMP (AMPK) și modularea țintelor din aval, inclusiv proteina de legare a elementelor de reglare a sterolului 1 ,acetil-CoA carboxilază, acil-CoA dehidrogenază specifică lanțului mediu, receptor activat de proliferator mitocondrial și peroxizomal-y coactivator la7,181-184. O legătură între suplimentarea cu nitrați și/sau nitriți și activarea AMPK a fost, de asemenea, demonstrată în modelele experimentale de insuficiență cardiacă cu fracțiune de ejecție conservată1 și IRI a inimii18, precum și în studiile potențialelor efecte benefice ale acestei suplimente asupra longevității6. Cunoașterea mecanismului (mecanismelor) specific(e) de activare a AMPK în diferite tipuri de celule (de exemplu, hepatocite, adipocite, celule musculare scheletice și cardiomiocite) este limitată, dar studiile au sugerat implicarea modulării energetice mediată de nitrați și/sau nitriți. căi de detectare, inclusiv inhibarea țintei rapamicinei6, activarea sirtuinei 3 (REF.18) și PKA și modularea ROs7,185 derivate din mitocondrii.

Dovezile experimentale sugerează că suplimentarea cu nitrați ar putea fi o abordare terapeutică nouă, sigură și ieftină pentru pacienții cu T2DM cu un risc crescut de a dezvolta DKD8181,187. Până în prezent, puține studii clinice au testat potențialele efecte benefice ale nitraților la pacienții cu T2DM. Un studiu mic pe 27 de pacienți cu DZ2 nu a arătat niciun efect semnificativ al suplimentării cu nitrați a 2 săptămâni (250 ml suc de sfeclă roșie pe zi) asupra funcțiilor cardio-metabolice (adică, tensiunea arterială, funcția endotelială și sensibilitatea la insulină)8. Un alt studiu care a investigat efectele metabolice pe termen lung ale suplimentelor cu nitrați în doze mici (250 mg pe zi timp de 24 de săptămâni) la pacienții cu DZ2 nu a găsit nicio diferență semnificativă în controlul glicemic între grupurile cu nitrați(n=35) și placebo( n=29)89. Motivul pentru această lipsă de efect în aceste două studii, care contrastează cu dovezile experimentale substanțiale, ar putea fi faptul că aproape toți participanții au primit tratament cu metformină, despre care se știe că activează AMPK10. efecte benefice asupra parametrilor cardiovasculari și metabolici au fost observate atunci când suplimentarea alimentară cu nitrați a fost administrată în combinație cu metformină, sugerând mecanisme similare de acțiune. Un studiu de fază II care a investigat efectele cardiometabolice ale terapiei cu nitriți (40 mg, de trei ori pe zi) timp de 12 săptămâni la adulți cu hipertensiune arterială în stadiul 1-2, sindrom metabolic și normalrinichifuncţiecare nu au primit medicamente care să afecteze metabolismul glucozei au arătat că nitriții au scăzut treptat tensiunea arterială în primele 8 săptămâni de tratament (cu aproximativ -10 mmHg), dar nivelurile tensiunii arteriale au început să revină la valoarea inițială după 10-12 săptămâni. Studiile de clamp hiperinsulinemic-euglicemic au sugerat că suplimentarea cu nitriți a dus la o tendință spre scăderea producției endogene de glucoză și îmbunătățirea sensibilității la insulină. În mod surprinzător, a fost observată o îmbunătățire semnificativă a grosimii carotidei intima-media și a funcției endoteliale a arterei brahiale după 12 săptămâni de terapie cu nitriți.

Efectele metabolice ale NO (oxidului nitric) asupra funcției renale

Efecte la rinichi.

Pacienții cu BRC (cronic rinichiboala)iar cei curinichieșecau compromis NOS (oxid nitric sintaza)functie, NO redus (oxid de azot)bioactivitatea 819 și creșterea morbidității și mortalității cardiovasculare. Mai mult, o asociere pozitivă între clearance-ul renal al nitraților șirinichifuncţiea fost observată la pacienții cu BRC (cronic rinichiboala)0. Studii la pacienți adulți și copii curinichieșecau demonstrat că ședințele de dializă peritoneală și hemodializă sunt asociate cu NO perturbat (oxid de azot)homeostazia, măsurată ca o reducere a nivelurilor circulante de nitrați, nitriți și cGMP (un marker de NO (oxid de azot)semnalizare)194-17. Sunt necesare studii clinice pentru a investiga valoarea terapeutică a restaurării NO (oxid de azot)homeostazie, folosind suplimente de nitrați și/sau nitriți, la acești pacienți vulnerabili cu risc ridicat.

În numeroase studii experimentale, tratamentul cronic cu nitrat și nitriți anorganici a fost asociat cu efecte terapeutice, cum ar fi atenuarearinichirăniresi conservarearinichifluxul sanguin și RFG în modelele derinichiboalacu sau fără hipertensiune arterială coexistentă și boală metabolică 8.1, inclusiv modele cu inhibare farmacologică cronică a NOS (oxid nitric sintaza), nefrectomie unilaterală combinată cu o dietă bogată în sare18, douărinichio clipă, sare acetat de deoxicorticosteron, infuzie Ang II920, îmbătrânire șirinichiIRI[0203. Pe baza acestor studii, au fost propuse mai multe mecanisme care să contribuie la efectele favorabile ale suplimentării cu nitrați și nitriți. Acestea includ amortizarea stresului oxidativ prin reducerea activității NADPH oxidazei, creșterea capacității antioxidante a superoxid dismutazei, creșterea NO. (oxid de azot)bioactivitate, o reducere a sensibilității Ang II și a expresiei receptorului angiotensinei II de tip I în sistemul renovascular, diminuarea activității nervului simpatic renal și modularea fenotipurilor celulelor imune și a funcției mitocondriale8.

La adulții sănătoși, perfuzia intravenoasă acută de nitriți în funcție de doză (0.58-5,21 mmol/kg/h) a redus tensiunea arterială în comparație cu placebo, dar nu a avut un efect semnificativ asupra RFG măsurată folosind 5Cr-EDTA clearance-ul20,205. Acest răspuns al tensiunii arteriale a fost crescut la persoanele hipertensive comparativ cu persoanele normotensive (scăderea medie a tensiunii arteriale sistolice de 17 mmHg față de 10mmHg). Cercetătorii au arătat că scăderea tensiunii arteriale a fost asociată cu o scădere a nivelurilor urinare de ENaCy și aqua-porin 2, dar efectele perfuziei de nitriți asupra excreției fracționate de sodiu au fost inconsistente (adică neschimbate, scăzute sau crescute){{12} }}. La persoanele sănătoase, efectele mediate de nitriți nu au fost asociate cu modificări ale nivelurilor de cGMP în plasmă sau urină și nu au fost afectate semnificativ de inhibarea simultană a XOR, ACE sau anhidrazei carbonice0. Mai mult, suplimentarea alimentară cu nitrați (aproximativ 0,1 mmol/kg/zi) timp de 1 săptămână nu a modificat semnificativ eGFR (măsurată folosind clearance-ul creatininei) în comparație cu placebo la bărbații tineri sănătoși20.

O revizuire sistematică și o meta-analiză care a investigat diverși factori modificabili ai stilului de viață au arătat că un aport mai mare de legume a redus semnificativ riscul de CKD (cronic rinichiboala)208. Nu se știe în ce măsură acest efect ar putea fi legat de un aport crescut de nitrați. Până în prezent, niciun studiu clinic controlat cu placebo nu a investigat efectele suplimentării cronice cu nitrați la pacienții curinichiboala. Cu toate acestea, un studiu încrucișat la pacienții cu BRC (cronic rinichiboala)(stadiile 2-4) din cauza nefropatiilor hipertensive sau diabetice au prezentat o reducere semnificativă a tensiunii arteriale și a indicelui de rezistență renală la 4 ore după o singură doză de nitrat (300 mg)2. Mai mult, un studiu prospectiv cu o perioadă de urmărire de aproape 6 ani a concluzionat că un aport ridicat în mod obișnuit de nitrați și/sau nitriți din surse alimentare a fost asociat în mod independent cu un risc semnificativ redus de hipertensiune arterială și CKD. (cronic rinichiboala)210.

Luate împreună, studiile clinice au demonstrat că suplimentarea cu nitrați este asociată cu scăderea tensiunii arteriale, care pare să fie mai pronunțată la pacienții cu hipertensiune arterială. La persoanele sănătoase, acest efect nu este asociat cu modificări semnificative alerinichifuncţie, în timp ce efecte favorabile asupra hemodinamicii renale au fost observate la pacienții cu BRC (cronic rinichiboala). Sunt necesare studii viitoare pe termen mai lung, controlate cu placebo, randomizate pentru a determina dacă suplimentarea cu nitrat și/sau nitriți anorganici pentru a restabili NO (oxid de azot)bioactivitatea ar putea fi un tratament aditiv benefic pentru a încetini progresiarinichiboalași tulburări cardiovasculare și metabolice asociate. Astfel de efecte au fost raportate în mod constant în studii experimentale.

CKD (cronic rinichiboala): CumNU (oxid de azot) afecteazărinichiboala

Concluzii și perspective de viitor

Au trecut câteva decenii de la descoperirea lui NO (oxid de azot)ca factor de relaxare evaziv derivat din endoteliu, dar există încă unele controverse cu privire la formarea sa și la adevărata identitate a moleculei de semnalizare, precum și a site-urilor sale de semnalizare și efectoare din aval în sănătate și boală. NU (oxid de azot)și alte specii bioactive de oxid de azot au roluri esențiale în multiple funcții fiziologice, inclusiv modularearinichi, sistemele cardiovasculare și metabolice. NU (oxid de azot)este clasic derivat din NOS dependent de L-arginina (oxid nitric sintaza)izoforme, dar pot fi formate și în mod endogen prin etape de reducere în serie a nitratului și nitriților anorganici. Acest nitrat-nitrit-NO (oxid de azot)calea, care poate fi stimulată prin dietă, are o importanță deosebită în condițiile în care activitatea NOS (oxid nitric sintaza)sistemul este redus sau nefuncțional (adică hipoxie, ischemie și pH scăzut). Semnalizarea în aval și efectele funcționale sunt legate atât cu mecanisme dependente de cGMP, cât și cu mecanisme independente. NR redus (oxid de azot)bioactivitate datorită NO compromisului (oxid de azot)generarea sau creșterea metabolismului a fost asociată cu îmbătrânirea șirinichi, tulburări cardiovasculare și metabolice, care sunt adesea cuplate cu generarea crescută de ROS care duce la stres oxidativ. Înrinichi, NU (oxid de azot)este implicat în mod esențial în autoreglare și modularea transportului tubular, care poate fi de importanță în dezvoltarea și progresia hipertensiunii arteriale, CKD (cronic rinichiboala), leziunea de ischemie-reperfuzie și DKD. Deși mai multe studii experimentale au demonstrat efecte favorabile ale suplimentelor cu nitrați și nitriți asuprarinichiboalași complicațiile asociate, aceste rezultate așteaptă o traducere clinică ulterioară. Strategiile noi existente și viitoare care cresc NObioactivitatea și reduc stresul oxidativ, atât prin abordări farmacologice, cât și prin abordări nutriționale, pot avea potențial terapeutic de prevenire și tratare.rinichiboalași complicații cardiometabolice asociate. Una dintre provocările cu astfel de candidați noi la medicamente este de a optimiza livrarea lor spațială și temporală pentru a obține efectele dorite fără perturbări nedorite în semnalizarea redox fiziologică normală.