Care este relația dintre deficiența factorului de transcripție mitocondrial țintit epitelial renal cu boala polichistică de rinichi--Partea a II-a
Mar 13, 2022
A lua legatura:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Deficiența factorului de transcripție mitocondrial A țintit epitelial renal are ca rezultat epuizarea mitocondrială progresivă asociată cu boala chistică severă--Partea a II-a
Ken Ishii1,2,11et al.
DISCUŢIE
Aici stabilim o funcție critică pentru factorul de transcripție mt TFAM în homeostazia țesutului renal. Demonstrăm că inactivarea TFAM în SIX2, dar nu și în celulele progenitoare HOXB7, a dus la dezvoltarea unei boli chistice postnatale severe, care a fost asociată cu epuizarea mt și o schimbare metabolică de la OXPHOS către glicoliză. În plus, o scădere a nivelurilor celulare de TFAM și disfuncția mt sunt trăsături caracteristice ale PKD murine și umane.(boala de rinichi cu chisturi multiple), sugerând că o reducere a activității TFAM poate contribui la și/sau modula dezvoltarea bolii chistice renale.
Pacienții cu sindroame bolii mt sunt predispuși să se dezvolterinichipatologie.Boală de rinichiîn acest cadru se manifestă frecvent ca disfuncție tubulară și/sau boală tubulointerstițială, în timp ce formarea chisturilor renale este rară.12,19 22 Deși mutații ale genelor reglate de TFAM, cum ar fi MT-CO1, 23 au fost identificate la pacienții cu boală tubulointerstițială, mutațiile în TFAM în sine nu au fost raportate la pacienții cu boli croniceboală de rinichi. Cu toate acestea, progresia bolii renale cronice a fost recent asociată cu scăderea activității TFAM, care a dus la activarea căilor fibrotice și inflamatorii din cauza stresului mt.14,24 Spre deosebire de Six2-Tfam-/-mutanți, șoarecii cu inactivare Tfam mediată de Ksp-Cre au dezvoltat fibroză și inflamație renală14, dar nu o boală chistică. Diferențele fenotipice dintre cele 2 modele sunt probabil o reflectare a tipurilor de celule renale vizate, precum și a stării de diferențiere a celulelor care exprimă Cre. Ksp-Cre mediază recombinarea în nefronul distal cu activitate Cre proeminentă în membrul ascendent gros medular al segmentului Henle și CD derivat din muguri ureterali25, în timp ce Six2-eGFP/Cre este exprimat în mezenchimul capac și nu vizează ureterul. segmente de nefron derivate din muguri.16 În concordanță cu aceste constatări este creșterea depunerii matricei extracelulare și absența bolii chistice la Hoxb7-Tfam/mutanți în vârstă de 15-lună; Hoxb7-Cre vizează segmentele de nefron derivate din muguri ureterali (Figura suplimentară S5).26 În plus, în conformitate cu noțiunea de dependență de stadiul de dezvoltare și de tipul celulei este observația că inactivarea Tfam folosind Nphs{{16} }}Cre (Podocin-Cre) nu a determinat fenotipuri renale de dezvoltare sau adulți,27 în timp ce Six2-Tfam-/- șoarecii au dezvoltat albuminurie semnificativă.
Acteoside înCistancheeste bun pentruboala de rinichi cu chisturi multiple
Defecte în diferențierea nefronilor nu au fost complet neașteptate în Six2-Tfam-/- șoarecii, deoarece diferențierea celulară a fost asociată cu o dependență crescută de OXPHOS pentru generarea de ATP, în timp ce celulele pluripotente nediferențiate preferă glicoliza în detrimentul OXPHOS pentru a satisface cerințele de energie.28 În ce măsură pierderea progresivă a activității OXPHOS per se a contribuit la cistogenie în șase {{1} }Tfam-/-mutanții necesită investigații suplimentare. Studii recente au arătat că mutațiile în PKD(boala de rinichi cu chisturi multiple)1, care sunt responsabile pentru w85% din cazurile de ADPKD,29 sunt asociate cu flux glicolitic îmbunătățit.30 Cu toate acestea, semnificația patofiziologică și terapeutică a acestei descoperiri nu este complet clară, deoarece efectele privării de glucoză asupra proliferării chistului și progresiei PKD sunt controversate. 31,32.
Deși nu propunem ca disfuncția TFAM să reprezinte un eveniment primar în dezvoltarea PKD(boala de rinichi cu chisturi multiple), studiile noastre ridică posibilitatea ca disfuncția TFAM să aibă un rol contributiv în patogeneza și/sau progresia acesteia. Demonstrăm că nivelurile de proteină TFAM sunt reduse în celulele epiteliale ale chistului din țesuturile PKD murine și umane și am constatat că șase2-Tfam-/- țesuturile împărtășesc caracteristici moleculare cu PKD(boala de rinichi cu chisturi multiple)țesuturi care sunt legate de cistogenie. Funcția anormală a cililor a fost implicată în patogeneza bolilor chistice renale.29,33,34 Deși absența cililor a fost raportată pentru unele PKD.(boala de rinichi cu chisturi multiple)modele animale,35,36 cili sunt formați în Pkd1-/-celule epiteliale37 și au fost detectate și în chisturile renale din Six2-Tfam-/- șoareci (Figura suplimentară S3). Mai multe căi de semnalizare legate de cistogeneză sunt implicate în semnalizarea asociată cililor. Acestea includ semnalul kinazei activate de mitogen/kinază reglată de semnal extracelular și căi reglate de b-catenina.33 Atât nivelurile de p-ERK, cât și de b-catenina au fost crescute în șase2-Tfam-/- rinichi, sugerând că aceste căi au fost activate. Aceste constatări sunt în concordanță cu observațiile făcute în celulele ADPKD umane și în mai multe PKD murine(boala de rinichi cu chisturi multiple)modele.38–43.
Coactivatorul gamma 1a (PGC-1a) activat de proliferator de peroxizomi, un regulator transcripțional în amonte al TFAM și conducător al biogenezei mt, a fost scăzut în liniile celulare izolate de la pacienții cu ADPKD și, pe lângă TFAM însuși, reprezintă o țintă terapeutică potențială pentru PKD(boala de rinichi cu chisturi multiple). S-a propus o reducere a expresiei PGC-1a pentru a promova proliferarea chistului datorită producției crescute de superoxid mt în PKD(boala de rinichi cu chisturi multiple)1-celule defecte.44 Deși nu am măsurat producția de mt ROS în modelul nostru, inactivarea TFAM specifică țesutului în alte tipuri de celule a fost asociată cu o scădere și nu cu o creștere a producției de mt ROS.9 În plus față de PGC -1axa a/TFAM, studii recente au evidențiat un rol potențial pentru hipoxie și calea factorului inductibil de hipoxie în terapia bolilor mt.45,46 În ce măsură căile asociate hipoxiei pot fi exploatate terapeutic pentru tratament a bolilor care sunt asociate cu disfuncția mt, cum ar fi PKD, necesită investigații suplimentare.
În rezumat, datele noastre demonstrează că factorul de transcripție mt TFAM este necesar pentru diferențierea normală a nefronului și că pierderea activității TFAM în celulele epiteliale renale reproduce caracteristicile moleculare și metabolice asociate cu PKD.(boala de rinichi cu chisturi multiple). Descoperirile noastre oferă o justificare puternică pentru investigații ulterioare privind rolul sănătății și funcției mt în cistogenie. Propunem că strategiile terapeutice care vizează îmbunătățirea sănătății mt pot fi benefice pentru tratamentul pacienților cu PKD(boala de rinichi cu chisturi multiple).
Figura 7|Expresia factorului de transcripție mitocondrial A (TFAM) în chisturile renale de la pacienții cuboala de rinichi cu chisturi multipleeste redus. (a) Imagini reprezentative ale secțiunilor încorporate în parafină fixate cu formol din rinichi umani normali și rinichi dinboala de rinichi cu chisturi multiple(PKD) pacienți analizați prin imunohistochimie pentru expresia TFAM, prin imunofluorescență (IF) pentru expresia canalului selectiv anion-dependent de tensiune 1 (VDAC) și prin hibridizare in situ fluorescentă ARN pentru citocrom c oxidaza 1 (MT-CO1) codificat mitocondrial și Expresia ARNm a subunității 6 (MT-ATP6) a membranei ATP sintazei codificată mitocondrial. Săgețile identifică celulele epiteliale care căptușesc chistul, semnele numerice reprezintă lumina chistului, iar asteriscurile reprezintă glomeruli. Bară =100 mm pentru imagini cu mărire redusă și 10 mm pentru imagini cu mărire mare. (b) Imagini microscopice cu iluminare structurată dimensional 3-reprezentative ale PKD umană (boala de rinichi cu chisturi multiple)secțiuni de rinichi analizate cu IF pentru expresia VDAC. 4', 6-diamidino-2-fenilindol (DAPI) a fost utilizat pentru colorarea nucleară (fluorescență albastră). Liniile întrerupte marchează tubii, iar semnele numerice descriu lumina tubulară sau chistică. Volumul mitocondrial (mt) a fost cuantificat folosind software-ul Imaris (n=5). Bară=4 mm. Datele sunt reprezentate ca medie plus -SEM și au fost analizate folosind testul t Student. *P < 0.05.="" pentru="" a="" optimiza="" vizualizarea="" acestei="" imagini,="" vă="" rugăm="" să="" vedeți="" versiunea="" online="" a="" acestui="" articol="" la="">
Cistancheeste bun pentruboala de rinichi cu chisturi multiple
METODE
Generarea alelei condiționale Tfam a fost descrisă în altă parte.9 O descriere detaliată a liniilor de șoarece și a metodelor experimentale poate fi găsită în secțiunea Metode și materiale suplimentare. Seturile de date RNAseq sunt partajate la geo@ncbi.nlm.hih.gov(numărul de acces GSE147189).
analize statistice
Datele sunt raportate ca SEM mediu. Analizele statistice au fost efectuate cu software-ul Prism 6 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA) folosind testul t Student. Supraviețuirea a fost analizată folosind metoda Kaplan-Meier, iar grupurile au fost comparate prin testul log-rank. Valorile p mai mici de 0,05 au fost considerate semnificative statistic.
Aprobarea studiului
Toate procedurile care implică șoareci au fost efectuate în conformitate cu ghidurile Institutului Național de Sănătate pentru utilizarea și îngrijirea animalelor vii și au fost aprobate de Comitetul Instituțional pentru Îngrijirea și Utilizarea Animalelor de la Universitatea Vanderbilt.
DEZVĂLUIRE
Toți autorii au declarat că nu există interese concurente.
MULȚUMIRI
VHH este susținută de catedra Krick-Brooks în nefrologie de la Universitatea Vanderbilt, National Institutes of Health acordă R01-DK101791 și R01-DK081646 și un premiu de merit al Departamentului pentru Afacerile Veteranilor 1I01BX002348. Sprijin suplimentar a fost oferit de subvențiile National Institutes of Health R01-DK103033 (PVT), R01-DK108433 (MS) și R{01-DK56942 (ABF); O'Brien al lui VanderbiltRinichiCentru (P30-DK114809); Centrul de Cercetare și Formare în Diabet din Vanderbilt (P30-DK20593); nucleul de resurse partajate de histologie digitală la Centrul Medical al Universității Vanderbilt (www.mc.vanderbilt.edu/dhsr); nucleul de resurse partajate de patologie translațională (P30-CA68485); Centrul de fenotipizare metabolică Vanderbilt Mouse (U24-DK059637); și acordul de instrumentare partajată S10-OD023475. Informații despre lucrările efectuate în laboratorul Haase pot fi găsite la www.haaselab.org.
CONTRIBUȚIILE AUTORILOR
VHH a conceput proiectul. KI, HK și VHH au conceput studiile de cercetare, au analizat și interpretat datele, au scris manuscrisul și au realizat cifre. KI, HK, NG, KT, AL, CT, OD și CRB au efectuat experimente și au achiziționat și analizat date. MS, NSC și PVT au furnizat reactivi de șoarece și țesuturi de șoarece și informații conceptuale și au asistat la interpretarea datelor. ABF și MEK au furnizat țesuturi umane.
Cistancheeste bun pentruboala de rinichi cu chisturi multiple
MATERIAL SUPLIMENTAR
Fișier suplimentar (PDF)
Figura S1. Asociat cu Figura 1. Inactivarea heterozigotă a Tfam în celulele progenitoare SIX2 nu se asociază cuboală de rinichi. Sunt prezentate imagini reprezentative ale fixate în formol, încorporate în parafinărinichi sections from Cre littermate control and heterozygous Six2-Tfam β/ mice at (A) 3 months of age and (B) >10 months of age. Sections were stained with alcian blue/periodic acid–Schiff (AB-PAS) and analyzed by immunohistochemistry (IHC) for a smooth muscle actin (ACTA2) expression. Asterisks depict glomeruli. Bars ¼ 100 mm. Right panels show blood urea nitrogen (BUN) levels and renal mt DNA content in Cre littermate control and Six2-Tfamþ/mutant mice at 3 months of age (n ¼ 5 and 6, respectively) and age>10 luni (n =4 și, respectiv, 3). Datele sunt reprezentate ca medie 0,01. SEM și au fost analizate prin 2-testul t Student cu coadă; **P<>
Figura S2. Asociat cu figura 1.Tfam-/- chisturile renale sunt derivate din celule cu expresie Six2-eGFP/Cre. Sunt prezentate imagini reprezentative ale secțiunilor de rinichi fixate cu formol și încorporate în parafină de la șase2-mT/mG;Tfam-/-șoareci analizați prin imunofluorescență (IF) cu anticorpi împotriva proteinei fluorescente verde îmbunătățite (eGFP) și a proteinei fluorescente roșii tdTomato. Expresia eGFP indică șase2- recombinare mediată de eGFP/Cre a alelei mT/mG Cre-reporter. (A) Analiza IF a expresiei tdTomato și/sau eGFP înrinichila vârsta P7, P14 și P29. Asteriscurile descriu chisturi mari derivate din șase2-eGFP/ celule care exprimă eGFP vizate de Cre (fluorescență verde); semnele numerice descriu 2 chisturi mici derivate din celule nețintite, care exprimă tdTomato (fluorescență roșie). Săgețile roșii ilustrează celule negative eGFP (fără recombinare). Săgețile albe descriu celulele de căptușeală de chist eGFP-pozitive (indică recombinarea). Bară=100 mm. (B) Analiza expresiei TFAM prin IF în controlul Cre și Six2-Tfam-/-mutanți la vârsta P7. Săgețile albe descriu structuri tubulare pozitive pentru TFAM (fluorescență roșie). gl, glomerul. Bar=25μm.
Figura S3. Asociat cu figura 1.Tfam-/- rinichisunt caracterizate printr-o activitate proliferativă crescută. (A) Imagini reprezentative ale secțiunilor de rinichi de la Cre Littermate Control și Six2-Tfam-/-șoarecii la vârsta P14 au fost analizați pentru expresia Ki67 prin imunohistochimie (IHC). Săgețile roșii prezintă celule Ki67-pozitive în control șiTfam-/- rinichis. Bară =100 mm. (B) Analiza imunoblot a expresiei ERK, fosfo-ERK (p-ERK) și b-cateninei în întregimerinichiomogenate de la controlul Cre littermate și șase2- Tfam/șoareci mutanți la vârsta de 14 ani. (C) Expresiile caspazei 3 scindate în formalină, încorporate în parafinărinichisecțiuni de la Cre littermate control și Six2-mT/mG;Tfam-/- șoareci la vârsta P14 analizați prin IHC. Punctele roșii au fost plasate peste celulele pozitive cu caspaza 3 scindate pentru a ilustra distribuția țesuturilor la o mărire de putere mică. Săgețile roșii înfățișează celulele pozitive cu caspază 3 scindate în imagini cu mărire de mare putere. Bare =1 mm (sus) și 100 mm (jos). (D) Marcarea axonemului ciliar prin imunofluorescență cu colorare cu a-tubulină anti-acetilată. Sunt prezentate imagini reprezentative ale fixate în formol, încorporate în parafinărinichisecțiuni de la Cre littermate control și Six2-Tfam-/- șoareci mutanți la vârsta P14. #, ##, ### descriu chisturi mici, intermediare și, respectiv, mari. Săgețile albe descriu cilii. Bare =100 mm (sus) și 10 mm (jos).
Figura S4. Asociat cu Figura 2. Inactivarea Tfam în descendența SIX2 inhibă maturarea nefronului. Sunt prezentate imagini reprezentative ale fixate în formol, încorporate în parafinărinichisecțiuni de la Cre littermate control și Six2-Tfam-/- șoareci mutanți la vârsta P{{{{10}}}}, P7 și P14 (n=4–6). Secțiunea a fost analizată prin histochimia lectinei utilizând lectina Lotus tetragonolobus (LTL) și lectina Dolichos biflorus aglutinină (DBA). Expresia proteinei tumorii Wilms 1 (WT1) a fost analizată prin imunofluorescență. Zonele cu tubuli LTL și DBA au fost cuantificate cu ImageJ (National Institutes of Health, Bethesda, MD); numărul de glomeruli a fost numărat manual. Săgețile albe descriu nefronii care reacţionează cu LTL sau DBA, iar asteriscurile reprezintă glomerulii. Bare ¼ 100 mm. Datele sunt reprezentate ca SEM mediu și au fost analizate printr-un test t Student cu coadă 2-. **P < 0,01.="" ***p=""><>
Cistancheeste bun pentruboala de rinichi cu chisturi multiple
Figura S5. Asociat cu Figura 2. Inactivarea Tfam în celulele progenitoare HOXB7 nu are ca rezultat dezvoltarea chistului. (A) Sunt prezentate imagini reprezentative ale fixate în formol, încorporate în parafinărinichisecțiuni din 3-Hoxb heterozigot vechi de o lună7-Tfamþ/ și Hoxb7-Tfam-/- soareci mutanti. Secțiunile au fost colorate cu tricrom Masson (MTrichrome) și analizate prin imunofluorescență (IF) pentru expresia tdTomato (TDT) și citocrom oxidază IV (COX IV). Semnele numerice descriu tubuli dilatați în secțiuni colorate cu MTcrom, iar asteriscurile reprezintă conductele colectoare derivate din celulele progenitoare HOXB7 tdT-pozitive. (B) Imagini de hibridizare in situ fluorescentă IF și ARN (ARN-FISH) ale secțiunilor de rinichi fixate în formol, încorporate în parafină de la Hoxb heterozigot de 3-Tfam heterozigot vechi de 3-lună7--/-și Hoxb7-Tfam-/- soareci mutanti. Secțiunile au fost analizate pentru expresia proteinei tdT și AQP2 prin ARN IF și tdT și expresia ARN subunității 1 (mt-Co1) a citocromului c oxidazei codificate mitocondrial de către ARN-FISH. Asteriscurile descriu TD care exprimă tubuli (conducte colectoare). În Hoxb7-Tfam-/- șoarecii mutanți tubulii care exprimă tdT nu exprimă AQP2 și mt-Co1. Bară =100 mm. (C) Imagini reprezentative alerinichisecțiuni de la 15-control vechi de luni și Hoxb7-Tfam-/-șoareci colorați cu MTchrome. Bară =100 mm. Panoul din dreapta, azot ureic din sânge (BUN) de la șoarecii de control Cre Littermate și Hoxb7-Tfam-/- mutanți (n=6 fiecare). Datele sunt reprezentate ca SEM mediu și au fost analizate utilizând un test t Student cu coadă 2-.
Figura S6. Asociat cu Figura 3. Lipsa expresiei markerului segmentului de nefron în chisturile din Six2-Tfam-/- rinichi. Imagini reprezentative de formalină fixată, încorporată în parafinărinichisecțiuni de la șase2-mT/mG;Tfam-/- șoareci la vârsta P14. Secțiunile au fost analizate prin imunofluorescență cu anticorpi specifici pentru proteina verde fluorescentă îmbunătățită (eGFP), megalină, uromodulină, cotransportor clorură de sodiu (NCC) sensibil la tiazidă și acvaporina 2 (AQP2). Imaginile îmbinate sunt afișate în dreapta. Săgețile indică structuri tubulare care exprimă markerii segmentului nefron respectiv. Bar=100μm.
Figura S7. Asociat cu figura 4.Echipă-/- celulele epiteliale sunt deficitare în MT-CO1. (A) Sunt prezentate imagini reprezentative ale fixate în formol, încorporate în parafinărinichisecțiuni de la șase2-mT/mG;Tfam-/- soareci la varsta P7. Secțiunile de rinichi au fost analizate prin imunofluorescență pentru expresia proteinei fluorescente verzi îmbunătățite (eGFP) și a subunității 1 a citocromului c oxidază codificată mitocondrial (MT-CO1). Expresia eGFP indică o recombinare mediată de șase2-eGFP/ Cre a alelei mT/mG Cre-reporter. Asteriscurile descriu tubuli negativi eGFP (fără recombinare), care exprimă MT-CO1; semnele numerice descriu tubuli eGFP-pozitivi (recombinați), care nu exprimă MT-CO1, indicând pierderea funcției TFAM. Bar =100μm.
Figura S8. Asociat cu Figura 5. Inactivarea Tfam în celulele liniei SIX2 modifică expresia genelor metabolice. Analiza exprimării ARN la nivelul genomului prin ARNseq a fost efectuată cu întreg cortexul renal izolat de la partenerul de control Cre și Six2-Tfam-/- șoareci mutanți la vârsta P7. Sunt prezentate hărțile termice care ilustrează schimbările în modelele de expresie ale genelor implicate în fosforilarea oxidativă, glicoliză, transportul glucozei, metabolismul acizilor grași și ciclul acidului tricarboxilic (n=4 fiecare).
Figura S9. Asociat cu Figura 6. Expresia TFAM este redusă în chisturile renale Cyscpk/cpk. (A) Sunt prezentate imagini reprezentative ale secțiunilor de rinichi fixate cu formol, încorporate în parafină din Cyscpk/cpkșoareci la vârsta de 18 ani. Secțiunile au fost analizate prin hibridizare in situ fluorescentă de ARN pentru subunitatea 1 a citocromului c oxidază codificată mitocondrial (mt-Co1) și expresia subunității 6 a membranei ATP sintazei codificată mitocondrial (mt-Atp6), prin imunofluorescență (IF) pentru anionii cu canale dependente de tensiune. 1 (VDAC) și prin histochimia lectinei cu lectină de lotus tetragonolobus (LTL). Săgețile albe descriu celulele epiteliale ale chistului, liniile întrerupte conturează celulele epiteliale ale chistului, iar semnele numerice reprezintă lumina chistului. Bare ¼ 100 mm (mărire la putere redusă) și 10 mm (mărire la putere mare). (B) Microscopie cu iluminare structurată 3D (3D SIM) de tip sălbatic littermaterinichila vârsta de 18 ani. Sunt prezentate imagini reprezentative ale secțiunilor de rinichi colorate cu LTL și analizate prin IF pentru subunitatea IV a citocrom c oxidazei (COX IV) și expresia VDAC. Bară ¼ 10 mm (imagini cu mărire de putere redusă) și 2 mm (imagini cu mărire de mare putere). Asteriscul descrie un nucleu de celule interstițiale.
Figura S10. Asociat cu Figura 7. Expresia TFAM este scăzută în chisturile renale de la pacienții cuboala de rinichi cu chisturi multiple. Nivele relative de expresie a TFAM în chisturile renale de la 5 pacienți cuboala de rinichi cu chisturi multipleau fost evaluate prin imunohistochimie (n=5). Este prezentată proporția de chisturi cu expresie scăzută sau ridicată a TFAM în epiteliul de căptușeală a chistului. Numărul de chisturi numărate pe secțiune este afișat în alb.
Cistancheprodusele sunt bune pentruboala de rinichi cu chisturi multiple
Extras din: „Deficiența factorului de transcripție mitocondrial A țintit epitelial renal are ca rezultat epuizarea mitocondrială progresivă asociată cu boala chistică severă” de Ken Ishii1,2,11 și colab.
---RinichiInternational (2021) 99, 657–670
REFERINȚE
1. West AP, Shadel GS. ADN-ul mitocondrial în răspunsurile imune înnăscute și patologia inflamatorie. Nat Rev Immunol. 2017;17:363–375.
2. Chandel NS. Evoluția mitocondriilor ca organele de semnalizare. Cell Metab. 2015;22:204–206.
3. Campbell CT, Kolesar JE, Kaufman BA. Factorul de transcripție mitocondrial A reglează inițierea transcripției mitocondriale, ambalarea ADN-ului și numărul de copii ale genomului. Biochim Biophys Acta. 2012;1819:921–929.
4. Kukat C, Larsson NG. ADNmt face o întoarcere în U pentru nucleoidul mitocondrial. Trends Cell Biol. 2013;23:457–463.
5. Taanman JW. Genomul mitocondrial: structură, transcripție, traducere și replicare. Biochim Biophys Acta. 1999;1410:103–123.
6. Larsson NG, Wang J, Wilhelmsson H, et al. Factorul de transcripție mitocondrial A este necesar pentru menținerea ADNmt și embriogeneza la șoareci. Nat Genet. 1998;18:231–236.
7. Larsson NG, Rustin P. Modele animale pentru boala lanțului respirator. Trends Mol Med. 2001;7:578–581.
8. Torraco A, Diaz F, Vempati UD, et al. Modele de șoarece de defecte de fosforilare oxidativă: instrumente puternice pentru a studia patobiologia bolilor mitocondriale. Biochim Biophys Acta. 2009;1793:171–180.
9. Hamanaka RB, Glasauer A, Hoover P, et al. Speciile de oxigen reactive mitocondriale promovează diferențierea epidermică și dezvoltarea foliculului de păr. Semnal Sci. 2013;6:ra8.
10. Vernochet C, Mourier A, Bezy O, et al. Deleția specifică adipos a TFAM crește oxidarea mitocondrială și protejează șoarecii împotriva obezității și rezistenței la insulină. Cell Metab. 2012;16:765–776.
11. Hall AM, Unwin RJ, Hanna MG, et al. Funcția renală și citopatia mitocondrială (MC): mai multe întrebări decât răspunsuri? QJM. 2008;101:755–766.
12. Emma F, Montini G, Parikh SM, et al. Disfuncția mitocondrială în boala renală moștenită și leziunea renală acută. Nat Rev Nephrol. 2016;12: 267–280.
13. Kang I, Chu CT, Kaufman BA. Factorul de transcripție mitocondrial TFAM în neurodegenerare: dovezi și mecanisme emergente. FEBS Lett. 2018;592:793 811.
14. Chung KW, Dhillon P, Huang S, et al. Leziunile mitocondriale și activarea căii STING duc la inflamație renală și fibroză. Cell Metab. 2019;30:784–799.e785.
15. Micul MH, McMahon AP. Dezvoltarea rinichilor mamiferelor: principii, progres și proiecții. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012;4:a008300.
16. Kobayashi A, Valerius MT, Mugford JW, et al. Six2 definesc și reglează o populație multipotentă de auto-reînnoire progenitoare de nefron pe parcursul dezvoltării rinichilor mamiferelor. Celula stem celulară. 2008;3:169–181.
17. Wredenberg A, Wibom R, Wilhelmsson H, et al. Creșterea masei mitocondriale la șoarecii cu miopatie mitocondrială. Proc Natl Acad Sci US A. 2002;99:15066–15071.
18. Guder WG, Ross BD. Distribuția enzimelor de-a lungul nefronului. Kidney Int.1984;26:101–111.
19. Guery B, Choukroun G, Noel LH, et al. Spectrul de implicare sistemică la adulții care prezintă leziuni renale și mutație mitocondrială a genei tARN(Leu). J Am Soc Nephrol. 2003;14:2099–2108.
20. O'Toole JF, Liu Y, Davis EE, et al. Persoanele cu mutații în XPNPEP3, care codifică o proteină mitocondrială, dezvoltă nefropatie asemănătoare nefronoftizei. J Clin Invest. 2010;120:791–802.
21. Alston CL, Morak M, Reid C, et al. O nouă mutație mitocondrială MTND5 de schimbare a cadrului care provoacă deficiență izolată a complexului I, insuficiență renală și miopatie. Tulburare neuromusculară. 2010;20:131–135.
22. Finsterer J, Scorza FA. Manifestări renale ale tulburărilor mitocondriale primare. Biomed Rep. 2017;6:487–494.
23. Fervenza FC, Gavrilova RH, Nasr SH, et al. CKD datorată unei noi mutații ADN mitocondrial: raport de caz. Am J Rinichi Dis. 2019;73:273–277.
24. Huang S, Park J, Qiu C, et al. Jagged1/Notch2 controlează fibroza renală prin reprogramarea metabolică mediată de Tfam. PLoS Biol. 2018;16:e2005233.
25. Shao X, Somlo S, Igarashi P. Recombinarea Cre/lox cu specific epitelial în rinichiul în curs de dezvoltare și tractul genito-urinar. J Am Soc Nephrol.2002;13:1837–1846.
26. Yu J, Carroll TJ, McMahon AP. Sonic hedgehog reglează proliferarea și diferențierea celulelor mezenchimale în rinichiul metanefric de șoarece. Dezvoltare. 2002;129:5301–5312.
27. Brinkkoetter PT, Bork T, Salou S, et al. Glicoliza anaerobă menține bariera de filtrare glomerulară independent de metabolismul și dinamica mitocondrială. Cell Rep. 2019;27:1551–1566.e1555.
28. Wanet A, Arnould T, Najimi M, et al. Conectează mitocondriile, metabolismul și soarta celulelor stem. Celulele stem Dev. 2015;24:1957–1971.
29. Guay-Woodford LM. Boli chistice renale: diverse fenotipuri converg spre complexul cilio/centrozom. Pediatr Nephrol. 2006;21:1369–1376.
30. Rowe I, Chiaravalli M, Mannella V, et al. Metabolismul defectuos al glucozei în boala polichistică de rinichi identifică o nouă strategie terapeutică. Nat Med.2013;19:488–493.
31. Warner G, Hein KZ, Nin V, et al. Restricția alimentară ameliorează dezvoltarea bolii polichistice de rinichi. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1437–1447.
32. Chiaravalli M, Rowe I, Mannella V, et al. 2-Deoxi-d-glucoza ameliorează PKD(boala de rinichi cu chisturi multiple)progresie. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1958–1969.
33. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. Ciliopathies. N Engl J Med. 2011;364: 1533–1543.
34. Harris PC, Torres VE. Mecanisme genetice și căi de semnalizare în boala polichistică renală autozomal dominantă. J Clin Invest. 2014;124:2315–2324.
35. Pazour GJ, Dickert BL, Vucica Y, et al. Chlamydomonas IFT88 și omologul său de șoarece, gena bolii renale polichistice tg737, sunt necesare pentru asamblarea cililor și flagelilor. J Cell Biol. 2000;151:709–718.
36. Lin F, Hiesberger T, Cordes K, et al. Inactivarea specifică rinichilor a subunității kinesinei-II inhibă ciliogeneza renală și produce boala polichistică a rinichilor. Proc Natl Acad Sci US A. 2003;100:5286–5291.
37. Nauli SM, Alenghat FJ, Luo Y, et al. Policistinele 1 și 2 mediază mecanosenzația în ciliul primar al celulelor renale. Nat Genet. 2003;33:129–137.
38. Saadi-Kheddouci S, Berrebi D, Romagnolo B, et al. Dezvoltarea timpurie a bolii polichistice de rinichi la șoarecii transgenici care exprimă un mutant activat al genei beta-cateninei. Oncogene. 2001;20:5972–5981.
39. Yamaguchi T, Nagao S, Wallace DP, et al. AMP ciclic activează B-Raf și ERK în celulele epiteliale chistice din rinichii polichistici autosomal-dominanti. Rinichi Int. 2003;63:1983–1994.
40. Nagao S, Yamaguchi T, Kusaka M, et al. Activarea renală a kinazei reglate de semnal extracelular la șobolani cu boală polichistică de rinichi autozomal-dominante. Rinichi Int. 2003;63:427–437.
41. Qian CN, Knol J, Igarashi P, et al. Neoplazie renală chistică după inactivarea condiționată a APC în epiteliul tubular renal de șoarece. J Biol Chem. 2005;280:3938–3945.
42. Omori S, Hida M, Fujita H, et al. Inhibarea kinazei reglate de semnal extracelular încetinește progresia bolii la șoarecii cu boală polichistică de rinichi. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1604–1614.
43. Shibazaki S, Yu Z, Nishio S, et al. Formarea chistului și activarea căii kinazei reglate extracelulare după inactivarea specifică rinichilor a PKD(boala de rinichi cu chisturi multiple)1. Hum Mol Genet. 2008;17:1505–1516.
44. Ishimoto Y, Inagi R, Yoshihara D, et al. Anormalitatea mitocondrială facilitează formarea chistului în boala polichistică renală autosomal dominantă. Mol Cell Biol. 2017;37:e00337-17.
45. Jain IH, Zazzeron L, Goli R, et al. Hipoxia ca terapie pentru boala mitocondrială. Ştiinţă. 2016;352:54–61.
46. Ferrari M, Jain IH, Goldberger O, et al. Tratamentul cu hipoxie inversează boala neurodegenerativă într-un model de șoarece al sindromului Leigh. Proc Natl Acad Sci US A. 2017;114:E4241–E4250.
