Va afecta nichelul rinichii?

Pentru mai multe informații:ali.ma@wecistanche.com

Partea Ⅱ:Nichelul induce autofagia prin căile PI3K/AKT/mTOR și AMPK în rinichiul de șoarece

Heng Yin, Zhicai Zuo și colab.

ABSTRACT

Nichel(Ni), un metal larg distribuit, este un poluant important în mediu. desirinichieste o țintă crucială a Ni (Nichel) toxicitatea, informațiile despre autofagie și mecanismele potențiale ale toxicității renale induse de Ni sunt încă puțin descrise. După cum am descoperit, NiCl2 ar putea induce leziuni renale, inclusiv o scădere a greutății renale, modificări histologice renale și leziuni ale funcției renale. Conform rezultatelor obținute, NiCl2 ar putea în mod evident crește autofagia, care s-a caracterizat prin creșterea expresiei LC3 și scăderea expresiei p62. Între timp, rezultatul observării ultrastructurii a arătat un număr crescut de autolizozomi înrinichide NiCl2 (nichel clorura 2soareci tratati cu ). În plus, NiCl2 a crescut ARNm și nivelurile de proteine ​​ale proteinelor de flux autofagie, inclusiv Beclin1, Atg5, Atg12, Atg16L1, Atg7 și Atg3. În plus, NiCl2 a indus autofagia prin căile AMPK și PI3K/AKT/mTOR care prezentau niveluri de expresie reglate în jos ale p-PI3K, p-AKT și p-mTOR și niveluri de expresie reglate în sus ale p-AMPK și p-ULK1. În rezumat, rezultatele de mai sus indică implicarea autofagiei în leziunile renale induse de NiCl2 și autofagia indusă de NiCl2 prin căile PI3K/AKT/mTOR și AMPK la șoarece.rinichi.

Faceți clic pe Cistanhe pentru rinichi

CLICK AICI PENTRU PARTEA Ⅰ

Discuţie

Deoarece poluarea pe scară largă a mediului, toxicologia Ni (Nichel)a fost confirmat, cu toate acestea, mecanismele care stau la baza sunt încă în mare parte neclare. După cum știm cu toții,rinichieste un organ țintă major în care Ni (Nichel)se acumulează și apare intoxicația. În studiile noastre anterioare, stresul oxidativ, oprirea ciclului celular, inflamația și apoptoza au fost implicate în NiCl2 (nichelclorura 2)toxicologie la puii de carnerinichi(Guo și colab., 2014, 2015, 2016a, 2016b, 2019). Autofagia joacă un rol esențial în homeostazia celulară, iar autofagia anormală poate provoca apoptoză (Denton și Kumar, 2019). Cu toate acestea, nu este clar dacă autofagia a fost indusă înrinichide Ni (Nichel). În cercetarea actuală, rezultatele cercetării au indicat îmbunătățirea autofagiei renale prin excesul de NiCl2. În acest studiu, creșterea LC3-II/LC3-I în timp ce scăderea p62 indică faptul că NiCl2 (nichelclorura 2)tratamentul poate induce autofagie. Între timp, rezultatele observației ultrastructurii au demonstrat că autolizozomii au fost crescuti în Ni-expuși înrinichide șoareci. În mod similar, s-a demonstrat că metalele grele (Cd, Cu, As, Pb) pot induce autofagie înrinichi(Gu și colab., 2018; Shi și colab., 2019; Q. Guo și colab., 2020; H. Guo și colab., 2020; Wan și colab., 2020). Procesul de autofagie este reglat de mai multe gene conservate evolutiv numite gene legate de autofagie (ATG). Pentru a explora în continuare dacă NiCl2 (nichelclorura 2)afectează proteinele implicate în fluxul autofagiei, am verificat nivelurile de proteine ​​asociate cu autofagie, cum ar fi Beclin1, Atg5, Atg12, Atg16L1, Atg7 și Atg3. Beclin1, o genă importantă care facilitează inițierea autofagiei, are implicare în timpul inițierii autofagiei (Wargasetia și colab., 2015). Complexul Atg12-Atg{5-Atg16L1 ca componentă esențială pentru formarea autofagozomilor este în favoarea expansiunii fagoforilor (Lystad și colab., 2019). LC3-I este activat de ATG7 și conjugat cu fosfatidiletanolamină de către ATG3 pentru formarea LC{3-II, care se numește lipidare LC3 (Tan și colab., 2020). În plus, complexul ATG12-ATG3 joacă un rol crucial în fluxurile autofagiei de bază, transportul endolizozomal și funcțiile endozomale în perioada nucleară târzie (Murrow et al., 2015). În această cercetare, rezultatele au arătat niveluri crescute de ARNm și proteine ​​ale Beclin1, Atg5, Atg12, Atg7, Atg16L1 și Atg3 după tratamentul cu NiCl2.

Aceste rezultate au indicat că NiCl2 (nichelclorura 2)ar putea induce autofagia renală prin reglarea în sus a proteinelor legate de autofagie. Rezultate similare au fost observate și în studiile recente ale altor metale grele. Zou și colab. (2020) au raportat că Pb și Cd ar putea crește expresiile proteinelor legate de autofagie (Beclin-1, Atg5 și Atg7) în ficatul șobolanilor. Wan și colab. (2020) au demonstrat că expunerea la Cu pe termen lung ar putea induce autofagie și poate regla în sus expresia Beclin1 și Atg5 înrinichide șobolani. mTOR, un regulator negativ major pentru autofagie, este responsabil pentru epuizarea nutrienților, energie scăzută sau stresul oxidativ (Parzych și Klionsky, 2014). Prin inhibarea complexului ULK1-ATG{13-FIP200, în special prin fosforilarea inhibitoare a ULK1, furgoneta mTOR activă suprimă autofagia (Park și colab., 2016). În plus, ULK1 ar putea, de asemenea, fosforila Beclin 1, rezultând o inducere canonică a căii autofagiei (Russell et al., 2013). În cercetarea actuală, reducerea p-mTOR și creșterea p-ULK1 implică capacitatea NiCl2 (nichelclorura 2)în inhibarea activităților mTOR. Aceasta, la rândul său, activează ULK1 pentru a iniția autofagia. Conform rezultatelor obținute aici, Huang și colab. (2016) au propus, de asemenea, expunerea la Ni care induce autofagie în celulele Beas-2B prin inhibarea mTOR. S-a considerat că calea clasică PI3K/AKT-mTOR servește ca un regulator negativ important în formarea autofagozomilor. PI3K controlează diverse procese celulare, cum ar fi creșterea, supraviețuirea, metabolismul, apoptoza, autofagia și așa mai departe (Xu et al., 2020). AKT este un efector principal PI3K. Fosforilarea complexului 2 de scleroză tuberoasă (TSC2) de către AKT activat împiedică formarea heterodimerilor inhibitori TSC1/TSC2, apoi activând complexul TOR 1 (TORC1), un complex de mTOR cu funcții distincte (Wang și colab., 2017). În acest studiu, reglarea în jos a p-PI3K și p-AKT indică faptul că calea PI3K/AKT-mTOR are implicare în autofagia indusă de NiCl2. Mai mult, cercetările recente sugerează că reglarea negativă a mTOR și activarea AMPK probabil induce autofagia (Yang și colab., 2018). În plus, AMPK poate fosforila direct ULK1 pentru a induce autofagia (Gwinn și colab., 2008). Descoperirile cercetării au demonstrat că nivelurile de proteine ​​ale p-AMPK sunt crescute de NiCl2, ceea ce dezvăluie că NiCl2 activează calea AMPK/mTOR înrinichi.

În rezumat, rezultatele cercetării au indicat implicarea autofagiei în NiCl2 (nichelclorura 2)-leziune renala indusa si NiCl2 (nichelclorura 2)autofagie indusă prin căile AMPK și PI3K/AKT/mTOR la ​​șoarecerinichi. Cu toate acestea, rolul autofagiei în Ni-indusrinichitoxicitatea ar trebui explorată în continuare.

Cistanche trata bolile de rinichi cauzate de nichel

Referințe

1. Cao, W., Li, J., Yang, K., Cao, D., 2021. O privire de ansamblu asupra autofagiei: mecanism, reglementare și progresul cercetării.

2. Taur. Cancer. Chen, CY, Lin, TK, Chang, YC, Wang, YF, Shyu, HW, Lin, KH, Chou, MC, 2010.NichelStresul oxidativ indus de (II), apoptoza, stoparea G2/M și genotoxicitatea la șobolanul normalrinichicelule. J. Toxicol. Mediul. Sănătate A 73, 529–539.

3. Das, KK, Reddy, RC, Bagoji, IB, Das, S., Bagali, S., Mullur, L., Khodnapur, JP, Biradar, MS, 2018. Conceptul principal denicheltoxicitate - o privire de ansamblu. J. De bază. Clin. Physiol. Pharmacol. 30, 141–152.

4. Deng, J., Guo, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Zhao, L., 2016. Stresul oxidativ și răspunsurile inflamatorii implicate în alimentațienichel clorurăToxicitatea pulmonară indusă de (NiCl2) la puii de carne. Toxicol. Res. 5, 1421–1433. Denton, D., Kumar, S., 2019. Moartea celulară dependentă de autofagie. Moartea celulară diferă. 26, 605–616.

5. Dodson, M., Darley-Usmar, V., Zhang, J., 2013. Căi celulare metabolice și autofagice: controlul traficului prin semnalizare redox. Radic liber. Biol. Med. 63, 207–221.

6. Elangovan, P., Ramakrishnan, R., Amudha, K., Jalaludeen, AM, Sagaran, GK, Babu, FR, Pari, L., 2018. Efectul protector benefic al troxerutinei asupranichel-disfuncție renală indusă la șobolanii Wistar. J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 37, 1–14.

7. Fang, J., Yin, H., Zheng, Z., Zhu, P., Peng, X., Zuo, Z., Cui, H., Zhou, Y., Ouyang, P., Geng, Y., Deng, J., 2018. Mecanismele moleculare ale rolului protector al Se asupra opririi fazei G2/M a jejunului cauzată de AFB1. Biol. Urmă Elem. Res. 181, 142–153.

8. Gathman, KH, Al-Karkhi, IHT, Jaffar AL-Mulla, EA, 2013. Toxicitatea hepatică anichelclorura la soareci. Res. Chim. Intermediar. 39, 2537–2542. Genchi, G., Carocci, A., Lauria, G., Sinicropi, MS, Catalano, A., 2020.Nichel: sănătatea umană și toxicologia mediului. Int. J. Environ. Res. Public. Sănătate 17, 679.

9. Gomez-Sanchez, R., Yakhine-Diop, SM, Rodriguez-Arribas, M., Bravo-San, PJ, Martinez-Chacon, G., Uribe-Carretero, E., Pinheiro, DCD, Pizarro-Estrella, E. , Fuentes, JM, Gonzalez-Polo, RA, 2016. mARN și set de date de proteine ​​ale markerilor de autofagie (LC3 și p62) în mai multe linii celulare. Data Brief 7, 641–647.

10. Gong, L., Pan, Q., Yang, N., 2020. Autofagie și reglarea inflamației înleziuni renale acute. Față. Physiol. 11, 576463.

11. Gu, X., Qi, Y., Feng, Z., Ma, L., Gao, K., Zhang, Y., 2018. Mitofagie dependentă de ATM indusă de plumb (Pb) prin calea PINK1/Parkin. Toxicol. Lett. 291, 92–100.

12. Guo, H., Chen, L., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Wu, B., 2016a. Cercetarea progresează pe căile denichel-apoptoza indusa. Int. J. Mol. Sci. 17, 10.

13. Guo, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Zhao, L., Chen, K., Deng, J., 2016b.Nichelclorura (NiCl2) în toxicitatea hepatică: apoptoză, oprirea ciclului celular G2/M și răspunsul inflamator. 8 ani, 3009–3027.

14. Guo, H., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Wu, B., Chen, K., Deng, J., 2015. Modularea căii PI3K/Akt și a proteinelor familiei Bcl-2 implicate în apoptoza tubulară a puiului indusă denichelclorura (NiCl2). Int. J. Mol. Sci. 16, 22989–23011.

15. Guo, H., Liu, H., Jian, Z., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Li, Y., Wang, X., Zhao, L., El, R., Tang, H., 2020a. Imunotoxicitatea denichel: efecte patologice şi toxicologice. Ecotoxicol. Mediul. Saf. 203, 111006.

16. Guo, H., Liu, H., Wu, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Li, Y., Wang, X., Zhao, L., 2019.Nichelmecanism de carcinogeneză: afectarea ADN-ului. Int. J. Mol. Sci. 20, 4690.

17. Guo, H., Wu, B., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Deng, J., Yin, S., 2014. NaCl 2-expresia ARNm a enzimei antioxidante reglată în jos provoacă leziuni oxidative la puii de carnerinichi. Biol. Urmă Elem. Res. 162, 288–295.

18. Guo, Q., Sun, Z., Niu, R., Manthari, RK, Yuan, M., Yang, K., Cheng, M., Gong, Z., Wang, J., 2020. Efectul arsenicului și /sau expunerea gestațională la fluor la autofagia renală la șoareci descendenți. Chemosphere 241, 124861.

19. Gwinn, DM, Shackelford, DB, Egan, DF, Mihaylova, MM, Mery, A., Vasquez, DS, Turk, BE, Shaw, RJ, 2008. Fosforilarea AMPK a răpitorului mediază un punct de control metabolic. Mol. Celula 30, 214–226.

20. Hasanein, P., Felegari, Z., 2017. Efectele chelatoare ale carnosinei în ameliorareanichel-nefrotoxicitate indusa la sobolani.Can. J. Physiol. Pharmacol. 95, 1426–1432.

21. Huang, H., Zhu, J., Li, Y., Zhang, L., Gu, J., Xie, Q., Jin, H., Che, X., Li, J., Huang, C., 2016. Supreglarea SQSTM1/p62 contribuie lanichel-transformarea maligna indusa a celulelor epiteliale bronsice umane. Autophagy 12, 1687–1703.

22. Lee, SH, Choi, JG, Cho, MH, 2001. Apoptoza, expresia bcl2 și analizele ciclului celular înnichelSobolan normal tratat (II).rinichicelule. J. Coreeană Med. Sci. 16, 165–168.

23. Li, W., Zhang, L., 2019. Reglarea ATG și inițierea autofagiei. Adv. Exp. Med. Biol. 1206, 41–65.

24. Livak, KJ, Schmittgen, TD, 2001. Analiza datelor despre expresia genelor relative folosind PCR cantitativ în timp real și metodele 2∃ ΔΔCT. Metodele 25, 402–408.

25. Lystad, AH, Carlsson, SR, Simonsen, A., 2019. Către funcția complexului ATG12-ATG5-ATG5-ATG16L1 la mamifer în autofagie și procesele conexe. Autophagy 15, 1485–1486.

26. Martin, LM, Jeyabalan, N., Tripathi, R., Panigrahi, T., Johnson, PJ, Ghosh, A., Mohan, RR, 2019. Autofagia în sănătatea și boala corneei: o revizuire concisă. Ocul. Surf. 17, 186–197.

27. Murrow, L., Malhotra, R., Debnath, J., 2015. ATG12-ATG3 interacționează cu Alix pentru a promova fluxul autofagic bazal și funcția endozomului tardiv. Nat. Cell Biol. 17, 300–310.

28. Nishimura, T., Tooze, SA, 2020. Rolurile emergente ale proteinelor ATG și ale lipidelor membranare în formarea autofagozomului. Cell Discov. 6, 32.

29. Park, D., Jeong, H., Lee, MN, Koh, A., Kwon, O., Yang, YR, Noh, J., Suh, PG, Park, H., Ryu, SH, 2016. Resveratrolul induce autofagie prin inhibarea directă a mTOR prin competiția ATP. Sci. Rep. 6, 21772.

30. Parzych, KR, Klionsky, DJ, 2014. O privire de ansamblu asupra autofagiei: morfologie, mecanism și reglare. Antioxid. Semnal redox. 20, 460–473.

31. Russell, RC, Tian, ​​Y., Yuan, H., Park, HW, Chang, YY, Kim, J., Kim, H., Neufeld, TP, Dillin, A., Guan, KL, 2013. ULK1 induce autofagie prin fosforilarea Beclin-1 și activarea lipidkinazei VPS34. Nat. Cell Biol. 15, 741–750.

32. Schrenk, D., Bignami, M., Bodin, L., Chipman, JK, Del, MJ, Grasl-Kraupp, B., Hogstrand, C., Hoogenboom, LR, Leblanc, JC, Nebbia, CS, Ntzani, E ., Petersen, A., Sand, S., Schwerdtle, T., Vleminckx, C., Wallace, H., Guerin, T., Massanyi, P., Van Loveren, H., Baert, K., Gergelova, P., Nielsen, E., 2020. Actualizare a evaluării riscurilor anichelîn alimente și apă de băut. EFSA J. 18, e6268.

33. Shi, Q., Jin, X., Fan, R., Xing, M., Guo, J., Zhang, Z., Zhang, J., Xu, S., 2019. MiR mediat de cadmiu{{2} }a-GRP78 duce la autofagie dependentă de JNK la puirinichi. Chemosphere 215, 710–715.

34. Son, Y., Pratheeshkumar, P., Divya, SP, Zhang, Z., Shi, X., 2017. Factorul 2 asociat factorului eritroid 2-nuclear îmbunătățește carcinogeneza prin suprimarea apoptozei și promovarea autofagiei înnichel-celule transformate. J. Biol. Chim. 292, 8315–8330.

35. Su, P., Aschner, M., Chen, J., Luo, W., 2017. Metale și autofagie în neurotoxicitate, biometale în bolile neurodegenerative. Elsevier, p. 377–398.